2005 Fiscal Year Annual Research Report
記憶B細胞の形成・維持と最終分化にかかわる分子機構
| Project/Area Number |
16043261
|
|---|
| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
|---|
Principal Investigator |
竹森 利忠 国立感染症研究所, 免疫部, 部長 (60114295)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 宜聖 国立感染症研究所, 免疫部, 主任研究官 (60311403)
橋本 修一 国立感染症研究所, 免疫部, 研究員 (60342896)
加地 友弘 国立感染症研究所, 免疫部, 研究員 (70370963)
|
|---|
| Keywords | 記憶B細胞 / 生存維持 / SMN / AIF / ミトコンドリア / 呼吸鎖複合体 / 抗アポトーシス |
|---|
| Research Abstract |
脊髄性筋萎縮症(SMA)の原因遺伝子となるsurvival of motor neuron (SMN)遺伝子は、造血細胞にも発現し、特に胚中心及び記憶B細胞で強く発現する。SMNをB細胞で欠損するマウスでは、Ig陽性B細胞の維持及び胚中心、記憶B細胞免疫反応が強く抑制されることから、SMNは運動神経のみならずB細胞の生存維持を制御する可能性が考えられた。またSMNを低レベルで発現するB細胞株にSMNを強発現させるとアポトーシスに対する抵抗性が増強する。この機構を明らかにする目的でSMNに結合する蛋白質をプロテオミクスの手法を用いて検索し、この結果SMNはこれまでに知られているsnRNP複合体の他にexon2b及びexon6を介してアポトーシス促進因子(AIF)と結合しミトコンドリアに局在することを明らかにした。AIF結合領域を欠いたSMNは抗アポトーシス活性を消失し、またAIFの発現を低下した細胞株でもSMNの活性は消失することから、SMNはAIFと結合してB細胞の生存維持に関与する可能性が示唆された。生化学的な解析でSMNはミトコンドリア呼吸鎖複合体に組み込まれ、このうちミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに属するp39タンパク質と会合することを明らかにした。この会合はAIF結合領域を欠いたSMN欠損株では認められない。さらにSMNの発現亢進でミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの酵素活性が上昇するが、この活性は結合能力に正比例することが明らかとなった。以上の結果は、SMNはAIFと結合してミトコンドリア呼吸鎖複合体の活性を上昇させ、その結果抗アポトーシス活性を促進させ、B細胞の維持に関与することが推察された。記憶B細胞はSMNとAIFの両者の発現を上昇させることから、記憶B細胞の長期生存維持にSMN-AIFの複合体がミトコンドリアの機能の制御を介して関与する可能性が推察された。
|
