2004 Fiscal Year Annual Research Report
ヘルマンスキー・パドラック症候群および眼皮膚白皮症の病因遺伝子産物の機能解析
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16044221
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
鈴木 民夫 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (30206502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富田 靖 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70108512)
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| Keywords | 眼皮膚白皮症4型 / ヘルマンスキーパドラック症候群 / メラニン / メラノソーム / 白皮症 / 遺伝性色素異常症 |
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| Research Abstract |
メラノソームは、メラニンを合成および保有する唯一の細胞内小器官であり、形態学的にも、機能的にも独特の特徴を有している。我々は、皮膚科医として、眼皮膚白皮症(oculocutaneous albinism, OCA)、あるいはOCAに出血傾向や間質性肺炎などが合併するHermansky-Pudlak症候群(HPS)などのMulti-organellar disordersの研究を通して、メラニン合成およびメラノソームの生合成およびその制御機構を解析してきた。これまでに、HPS4/light ear遺伝子産物は、HPS1遺伝子産物とともにBLOC3を形成し、メラノソームのメンブレントラフィックに関わっていることを報告したが、これらの分子はお互いには直接相互作用しておらず、さらに第3の分子の存在が疑われた。OCA4遺伝子産物についてもモデルマウスの解析より、細胞内において複合体を形成していると考えられているが、詳細は全く不明である。我々は、HPS4遺伝子産物に対する抗体の作成に成功し、ウエスタンブロットにて、HPS4タンパクのモニタリングが可能となった。それを使用して、HPS1モデルマウス培養細胞では、HPS1分子のみならずHPS4分子も消失していること、HPS1分子を代償的に発現させると、HPS4分子も回復することが証明できた。これは新知見である。現在、BLOC3の構成分子について精製中であり、100倍くらいまでは生成できた。臨床的アプローチとしては、OCAとHPSの症例の蓄積に努めた。その結果、10症例のHPS患者を新しく遺伝診断した。今後これらの症例の表現系、つまり患者の症状の関係を検討する。また、75例の日本人眼皮膚白皮症患者の遺伝子スクリーニングをしたところ、18例のOCA4型症例を見つかった。そこで、これらの症例の臨床症状の特徴を調べ、詳細な臨床症状と変異型を比較検討した結果、同じ遺伝子の変異でありながら変異の場所により、臨床症状はかなり異なることが判明した。
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