メラノソーム輸送におけるRab27Aエフェクターのヒエラルキーの解析

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16044248
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 福田 光則 独立行政法人理化学研究所, 福田独立主幹研究ユニット, 独立主幹研究員 (50311361)
• Keywords: シナプトタグミン様蛋白質 / Rab27A / Rabエフェクター / メラノソーム輸送 / Griscelli症候群 / エキソサイトーシス / Slac2-a / melanophili / 膜輸送

Research Abstract

低分子量G蛋白質Rab27Aを欠損するヒト遺伝病タイプI型Griscelli症候群の患者では、乳幼児でも白髪様の毛髪を示すことが知られている。Griscelli症候群患者のメラノサイト(メラニン色素産生細胞)ではメラノソーム(メラニン色素含有小胞)の形成・成熟ではなく、メラノソームの輸送過程に異常が認められるが、その分子メカニズムはこれまで明らかではなかった。本研究では、Rab27Aに特異的に結合するエフェクター分子群に焦点を当て、Rab27Aを介するメラノソーム輸送の分子メカニズムの全貌を解明することに成功した(J.Biol.Chem.279,22314-22321;Nature Cell Biol.6,1195-1203)。すなわち、メラノサイトにおいては二種類のRab27Aエフェクター(Slac2-a及びSlp2-a)が豊富に発現しており、Rab27Aはこれらの分子を連続的且つ秩序立って用いることによりメラノソームを核周辺から細胞膜まで輸送していたのである。まず、第一のエフェクターSlac2-aがメラノソーム上のRab27Aとアクチン依存性モーター蛋白質であるミオシンVaと三者複合体を形成し、メラノソームを核周辺から細胞膜周辺へと輸送し、次いで第二のエフェクターSlp2-aと結合することによりメラノソームを細胞膜へとつなぎ止める(Slp2-aのC2Aドメインが細胞膜の構成成分であるホスファチジルセリンと結合する)ことが明らかとなった。また、Slp2-aにはRab27Aの機能とは無関係にメラノサイトの細胞形態を細長く保ち、メラノソームを隣接するケラチノサイトや毛母細胞にトランスファーしゃすくする機能があることも明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Muncl3-4 is a GTP-Rab27-binding protein regulating dense core granule serection in platelets. (2004)
  • Author(s): Shirakawa, R., Higashi, T., Tabuchi, A., Yoshioka, A., Nishioka, H., Fukuda, M., Kita, T., Horiuchi.H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 10730-10737
• [Journal Article] Synaptotagmin interaction with the syntaxin/SNAP-25 dimer is mediated by an evolutionarily conserved motif and is sensitive to inositol hexakisphosphate. (2004)
  • Author(s): Rickman, C., Archer, D.A., Meunier, F.A., Craxton, M., Fukuda, M., Burgoyne, R.D., Davletov, B.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 12574-12579
• [Journal Article] Rabphilin and Noc2 are recruited to dense-core vesicles through specific interaction with Rab27A in PC12 cells. (2004)
  • Author(s): Fukuda, M., Kanno, E., Yamamoto, A.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 13065-13075
• [Journal Article] The small GTPase Rab27B regulates amylase release from rat parotid acinar cells. (2004)
  • Author(s): Imai, A., Yoshie, S., Nashida, T., Shimomura, H., Fukuda, M.
  • Journal Title: J. Cell Sci. 117 Pages: 1945-1953
• [Journal Article] Slac2-a/melanophilin contains multiple PEST-like sequences that are highly sensitive to proteolysis. (2004)
  • Author(s): Fukuda, M., Itoh, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 22314-22321
• [Journal Article] RNA interference-mediated silencing of synaptotagmin IX, but not synaptotagmin I, inhibits dense-core vesicle exocytosis in PC12 cells. (2004)
  • Author(s): Fukuda, M.
  • Journal Title: Biochem.J. 380 Pages: 875-879
• [Journal Article] Synaptotagmin V and IX isoforms control Ca^<2+>-dependent insulin exocytosis. (2004)
  • Author(s): Iezzi, M., Kouri, G., Fukuda, M., Wollheim, C.B.
  • Journal Title: J. Cell Sci. 117 Pages: 3119-3127
• [Journal Article] Synaptotagmin IV regulates glial glutamate release. (2004)
  • Author(s): Zhang, Q., Fukuda, M., Van Bockstaele, E., Pascual, O., Haydon, P.G.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci. USA 101 Pages: 9441-9446
• [Journal Article] Alternative splicing in the first α-helical region of the Rab-binding domain of Rim regulates Rab3A binding activity : Is Rim a Rab3 effector protein during evolution? (2004)
  • Author(s): Fukuda, M.
  • Journal Title: Genes Cells 9 Pages: 831-842
• [Journal Article] Effect of forskolin on synaptotagmin IV protein trafficking in PC12 cells. (2004)
  • Author(s): Fukuda, M., Yamamoto, A.
  • Journal Title: J.Biochem. 136 Pages: 245-253
• [Journal Article] Synaptotagmin VII is targeted to dense-core vesicles and regulates their Ca^<2+>-dependent exocytosis in PC12 cells. (2004)
  • Author(s): Fukuda, M., Kanno, E., Satoh, M., Saegusa, C., Yamamoto, A.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 52677-52684
• [Journal Article] Rab27A-binding protein Slp2-a is required for peripheral melanosome distribution and elongated cell shape in melanocytes. (2004)
  • Author(s): Kuroda, T.S., Fukuda, M.
  • Journal Title: Nature Cell Biol. 6 Pages: 1195-1203
• [Journal Article] Vesicular reuptake inhibition by a synaptotagmin I C2B domain antibody at the squid giant synapse. (2004)
  • Author(s): Llinas, R.R., Sugimori, M., Moran, K., Moreira, J.E., Fukuda, M.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci. USA 101 Pages: 17855-17860
• [Journal Article] Rabphilin and Noc2 function as Rab27 effectors that control Ca^<2+>-regulated exocytosis. (2004)
  • Author(s): Fukuda, M.
  • Journal Title: Recent Res.Dev.Neurochem. 7 Pages: 57-69
• [Journal Article] シナプトタグミンによる調節性分泌の制御 (2004)
  • Author(s): 福田光則
  • Journal Title: 蛋白質 核酸 酵素 49 Pages: 2186-2197