2005 Fiscal Year Annual Research Report
グルタミン酸受容体サブタイプ選択的な生体機能分子の創製と機能解析
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16073202
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐々木 誠 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80235267)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 雅人 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 助教授 (70273571)
酒井 隆一 北里大学, 水産学部, 助教授 (20265721)
島本 啓子 (財)サントリー, 生物有機科学研究所, 主席研究員 (70235638)
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| Keywords | グルタミン酸受容体 / ダイシハーベイン / 興奮性アミノ酸 / サブタイプ / アゴニスト / アンタゴニスト / 機能解析 |
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| Research Abstract |
グルタミン酸受容体は高等動物の中枢神経シナプスにおいて興奮性神経伝達の中心的役割を司るのみならず、記憶や学習などの脳の高次機能、種々の脳疾患における神経細胞死などに深く関与している。近年の分子生物学的研究の飛躍的進展によりグルタミン酸受容体の解明が進み、構造的にも機能的にも著しい多様性を持った数多くのサブタイプに細分化されているが、個々のサブタイプの生理機能は未だ完全には明らかにされていない。本研究では、グルタミン酸受容体サブタイプ特異的アゴニストである海綿由来の興奮性アミノ酸ダイシハーベインおよびネオダイシハーベインAとそれらの類縁体の効率的合成と構造展開により、特異的かつ高親和性の神経機能分子を創製することを目的とした。
これまでのダイシハーベイン類の全合成と構造活性相関研究の結果から、6員環エーテル上のC8,C9位の官能基がサブタイプ選択性に関与している可能性を明らかにしてきた。そこで、サブタイプ高選択的なリガンド開発へ向けて、さらにC8,9位官能基に関する構造-活性相関研究を行うためにダイシハーベイン類縁体の効率的な合成法を確立した。エナミドエステルの不斉水素化反応を利用したグルタミン酸ユニットの効率的合成法を開発し、共通中間体から8-エピ、9-エピ、8-デオキシ、9-デオキシネオダイシハーベインAをそれぞれ合成し、詳細に生物活性評価を行った。その結果、9位のα-配置の水酸基がサブタイプ選択性に関与している可能性を明らかにした。
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