2007 Fiscal Year Annual Research Report
グルタミン酸受容体サブタイプ選択的な生体機能分子の創製と機能解析
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16073202
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐々木 誠 Tohoku University, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80235267)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 雅人 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 准教授 (70273571)
不破 春彦 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 助教 (90359638)
酒井 隆一 北里大学, 水産学部, 教授 (20265721)
島本 啓子 (財)サントリー生物有機科学研究所, 主席研究員 (70235638)
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| Keywords | グルタミン酸受容体 / ダイシハーベイン / ネオダイシハーベインA / サブタイプ / アゴニスト / アンタゴシスト / 構造活性相関 / X線結晶構造解析 |
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| Research Abstract |
グルタミン酸受容体は高等動物の中枢神経シナプスにおいて興奮性神経伝達の中心的役割を司るのみならず、記憶や学習などの高次脳機能、種々の脳疾患における神経細胞死に深く関与している。グルタミン酸受容体は数多くのサブタイプに細分化されているが、個々の生理機能は未だ完全には明らかにされていない。本研究では、グルタミン酸受容体サブタイプ選択的なアゴニストである海綿由来の興奮性アミノ酸ダイシハーベインおよびネオダイシハーベインAとそれらの類縁体の効率的全合成と構造展開により、サブタイプ選択的な生体機能分子の創製と機能解析を目的とした。
ネオダイシハーベインA類縁体全合成における重要中間体から、N-Boc保護1,2-アミノアルコールの分子内S_N2環化反応により6員環上の官能基導入を行い、ダイシハーベインの全合成を達成した。さらに、ヨードアミノ環化によるC8位アミノ基の立体選択的導入法を開発し、より効率的な全合成ルートを確立した。
ダイシハーベインおよびネオダイシハーベインAとGluR5カイニン酸受容体リガンド結合ドメインとの複合体のX線結晶構造解析に初めて成功し、原子レベルでその結合様式を明らかにした。
上記合成ルートを利用して、ダイシハーベイン類縁体を合成し、構造活性相関研究の結果からC9α水酸基が受容体との結合に重要であることが示唆された。また、ネオダイシハーベインAの構造類縁体について詳細な生物活性評価を行い、2,4-エピ体がGluR5およびGluR6カイニン酸受容体に対する機能的アンタゴニストとして機能する初めての化合物であることを明らかにした。
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