グルタミン酸毒性の発現・抑制機講解明を志向したカイトセファリンの合成と応用研究

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16073206
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渡邉 秀典 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (00202416)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新家 一男 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20251481) ; 石神 健 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (70292787)
• Keywords: 神経細胞保護 / グルタミン酸レセプター / 神経細胞毒性 / カイトセファリン / アンタゴニスト / 立体選択的合成

Research Abstract

カイトセファリンはグルタミン酸レセプターに対するアンタゴニストとして働き、脳溢血などの脳虚血状態の後に大量のグルタミン酸放出によって惹起される神経細胞死を抑える治療薬として期待されている化合物である。この分子はプロリンの左右にそれぞれアラニンとセリンが炭素-炭素結合したユニークな構造をしているが、研究代表者らによるこれまでの合成研究によってその立体化学が明らかにされた。しかし現在ではカイトセファリンは、その生産菌からは殆ど得られなくなり、また、これまでの合成法では大量供給が困難であった。本課題初年度である今年度は、カイトセファリンの大量合成可能なルート開発を検討した。以前行った合成によって多少の構造-活性相関の知見を得ることが出来たが、調製できる類縁体の種類に限りがあったため、今回の合成ではその際合成できないような類縁体も合成できる合成戦略をとることとした。すなわち中央のプロリン部分にまず左側のアラニンユニットを導入した後、右側に結合させるセリン部分に様々なバリエーションを持たせることが出来るようにした。とりあえず右端のカルボキシル基のないキデル化合物を用いて中央と左側部分の結合ならびに右の3炭素導入を検討した。その結果、右側にアクリル酸ユニットを結合させることに成功し、これによりセリン相当の様々な立体異性体ならびに単純化した分子を構築することが出来る可能性が示された。現在は右側部分にカイトセファリンと同じ構造を有する分子の効率の良い調製法を検討中である。