2005 Fiscal Year Annual Research Report
配座及び官能基制御に基づく高活性神経リガンドの開発
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16073214
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
大船 泰史 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 教授 (20142078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂口 和彦 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 助教授 (80264795)
品田 哲郎 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 助教授 (30271513)
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| Keywords | グルタミン酸受容体 / 天然神経毒 / γ位置換型グルタミン酸 / カイトセファリン / かご状オルソ酸 / 5,6,11-トリデオキシテトロドトキシン / アミノ酸ジエノレート / α-アミノスクアリン酸 |
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| Research Abstract |
グルタミン酸受容体に選択的なリガンドの開発は、脳・神経の高次機能の解明のみならず、虚血性脳疾患時のグルタミン酸による神経細胞死を防ぐ薬剤の創製を押し進めるための有力なツールとして期待されている。本研究では、受容体結合に関わるグルタミン酸のカルボキシル基に着目し、カルボキシル基の回転配座固定、その立体的かさ高さ、さらに水素供与性の制御を取り入れた次世代型リガンドの開発を目的として、(1)天然神経毒をリードとしたγ位置換型グルタミン酸類縁体の合成、(2)グルタミン酸、CCG,DCG-IVをリードとしたカルボキシル基の回転配座、水素供与性、かさ高さ制御分子の開発、及び(3)グルタミン酸のトランスポーター遮断分子の合成に取り組んだ。
(1)では、受容体遮断活性をもつカイトセファリンの全合成に成功するとともに、7位及び7,9位に関する3種の異性体が合成できた。これら異性体及び合成中間体の活性評価と量的供給を目指した合成研究に取り組んでいる。(2)では、かご状オルソ酸が対応するラクトンと早い平衡下にあることがわかった。また、5,6,11-トリデオキシテトロドトキシンの全合成が完成した。アミノ酸のジエノレートの効率的な発生法の開発をもとに、アミノ酸のα位に平面4角酸を組み込んだ14種のα-アミノスクアリン酸が合成できた。(3)では、光学活性α-アシロキシシランを合成ブロックとしてTBOAのベンジル位炭素アナログが合成でき、多様なアスパラギン酸合成への展開が可能になった。
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