2006 Fiscal Year Annual Research Report
配座及び官能基制御に基づく高活性神経リガンドの開発
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16073214
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
大船 泰史 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 教授 (20142078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
品田 哲郎 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 助教授 (30271513)
坂口 和彦 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 助教授 (80264795)
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| Keywords | グルタミン酸受容体 / 天然神経毒 / カイトセファリン / スクアリン酸 / トランスポーター遮断分子 / α-アシロキシシラン / ピロリジン環固定グルタミン酸 / アマサスピラミドF |
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| Research Abstract |
グルタミン酸受容体に選択的に結合するリガンドの研究開発は、脳・神経機能解明のツール分子のみならず、神経細胞死に連なる虚血性脳疾患を防ぐ薬剤開発のためのリード分子を提供することから、神経科学分野及び創薬分野から強く要請されている。本研究では、受容体結合に関わるグルタミン酸のカルボキシル基に着目し、カルボキシル基の回転配座固定、その立体的かさ高さ、さらに水素供与性の制御を取り入れた次世代型リガンドを目標として次の(a)〜(c)に対応する化学合成研究を行ったので報告する。
(a)天然神経毒カイトセファリンをリードとしたγ位置換型グルタミン酸類縁体の合成
AMPA/KA受容体アンタゴニスト、カイトセファリンの全合成(2005,2006年)後の展開として、薬理学的な詳細を検討するために量的確保を目指した短縮経路による全合成研究に取り組み、アラニン・プロリン部位の効率的な構築に成功した。また、プロリン・セリン部位も合成できた。また、カイニン酸とカイトセファリンの構造類似性に着目した分子設計を行った。それらの合成と活性評価は次年度の課題である。
(b)スクアリン酸(4角酸)含有グルタミン酸類縁体の合成
スクアリン酸をアミノ酸類に導入できれば、スクアリル基の強力な水素供与性をはじめとする諸特性をもつ類例のないアミノ酸類が開発できる。本年度は、スクアリン酸ジエステルに対するスルフィドの位置選択的付加反応を開発し、この方法の応用としてイオウ原子を介してスクアリル基と結合したグルタミン酸類縁体が合成できた。
(c)神経シナプスにおけるグルタミン酸のトランスポーター遮断分子の開発
光学活性α-アシロキシシランを合成ブロックとして用い、類例のないピロリジン環固定グルタミン酸が合成できた。これらのトランスポート阻害活性の評価は次年度の課題である。また、神経酵素系に阻害活性をもつ海洋産天然物アマサスピラミドFのラセミ体合成が完成した。
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[Journal Article] Total Synthesis of 5,6,11-Trideoxytetrodotoxin and its 4-Epimer2006
Author(s)
T.Umezawa, T.Hayashi, H.Sakai, H.Teramoto, T.Yoshikawa, M.Izumida, Y.Tamatani, T.Hirose, Y.Ohfune, T.Shinada
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Journal Title
Org. Lett. 8
Pages: 4971-4974
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