性分化に及ぼす性ステロイド合成・作用系異常に関する基礎的、臨床的研究

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16086207
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 柳瀬 敏彦 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授 (30239818)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡部 泰二郎 九州大学, 大学病院, 助手 (40264030) ; 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 助手 (30315080) ; 大江 賢治 九州大学, 大学病院, 助手 (30419527)
• Keywords: androgen receptor(AR) / ANT-1 / 1IGF-1 / FoxO 1

Research Abstract

性ホルモンは、雌雄発現に必須で、その合成や作用の異常は様々な性分化異常を引き起こす。
本申請研究ではアンドロゲン受容体(AR)作用機構,エストロゲン合成酵素(aromatase)活性内分泌撹乱物質等の研究テーマを掲げ、平成18年度にはアンドロゲン作用機構の基礎的研究を中心に研究を進めた。
(1)我々は以前、ARのAF-1領域に結合してAR転写活性化を起こす新しいコアクチベーターANT-1を同定し報告したが(JBC277,30031,2002)、今回ANT-1の構造機能相関を解明し、共役的AR転写活性化領域(アミノ酸146-172)、核内局在シグナル(アミノ酸145-172領域のKRK---KRQR)、核内speckles形成領域(アミノ酸291-399)、AR-AF-1結合領域(アミノ酸399-499)を同定した(BBRC341,192,2006)。
(2)我々は血中アンドロゲン濃度は正常ながら、前頭部禿頭あるいは男性化を呈しアンドロゲン過敏性を呈した一女性患者の皮膚線維芽細胞の解析の結果、低濃度アンドロゲン(DHT)によるAR転写活性化機構の亢進を認めた(初年度実績報告)。種々の結果より本患者のAR転写活性化亢進機序として他のシグナル系とのクロストークによるAR転写活性化の亢進を仮説として考えた。その一機序として、IGF-1シグナルの亢進関与が示唆されたことから、本研究ではIGF-1によるAR転写活性化亢進機序について前立腺癌細胞株をモデルとして、詳細な解析を行なった。FoxO1はFoxOファミリーに属する転写因子であり、細胞周期やアポトーシス、代謝系調節における関与が明らかにされつつある。IGF-1/Insulinシグナルは下流のPI3K-Akt活性を刺激し、FoxO1をリン酸化することによりその機能を不活性化する。我々はFoxO1がARのコレプレッサーとしてその転写活性を調節し、またIGF-1/インスリンシグナルによってリン酸化を受けることによって不活性化され、結果的にAR転写活性が増強する機構を明らかにした。上記機構は前立腺癌細胞のみならず、前駆脂肪細胞株の3T3-L1細胞でも観察された。以上の発見は、前立腺癌のアンドロゲン非依存性増殖メカニズムやPCO(polycystic ovary)における男性化機序の一端を説明する可能性がある(JBC282,7329,2007)。

Research Products

• [Journal Article] Changes in serum sex hormone profiles after short-term low-dose administration of dehydroepiandrosterone (DHEA) to young and elderly persons. (2007)
  • Author(s): Yamada Y, Sekihara H, Omura M, Yanase T, Takayanagi R, Mune T, Yasuda K, Ishizuka T, Ueshiba H, Miyachi Y, Iwasaki T, Nakajima A, Nawata H
  • Journal Title: Endocr J. (in press)
• [Journal Article] IGF1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxo1 with androgen receptor. (2007)
  • Author(s): Fan W, Yanase T, Morinaga H, Okabe T, Nomura M, Daitoku H, Fukamizu A, Kato S, Takayanagi R, Nawata H
  • Journal Title: J Biol Chem 282 Pages: 7329-7338
• [Journal Article] Identification of the functional domains of ANT-1, a novel coactivator of the androgen receptor. (2006)
  • Author(s): Fan S, Goto K, Chen G, Morinaga H, Nomura M, Okabe T, Nawata H, Yanase T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commum 341 Pages: 192-201
• [Journal Article] The Gly 146Ala variation in human SF-1 gene : Its association with insulin resistance and type 2 diabetes in Chinese. (2006)
  • Author(s): Liu W, Liu M, Fan W, Nawata H, Yanase T
  • Journal Title: Diabetes Research Clinical Practice 73 Pages: 322-328
• [Journal Article] Serum concentrations of dehydroepiandrosterone sulfate(DHEA-S) in oldest old Japanese women correlate with cognitive activity rather than activities of daily living. (2006)
  • Author(s): Yanase T, Muta K, Nawata H
  • Journal Title: Geriatrics and Gerontology International 6 Pages: 194-198
• [Journal Article] Modification of glucocorticoid-sensitivity by MAP kinase signaling pathways in glucocorticoid-induced T-cell apoptosis. (2006)
  • Author(s): Tanaka T, Okabe T, Gondo S, Fukuda M, Yamamoto M, Umemura T, Tani K, Nomura M, Goto K, Yanase T, Nawata H
  • Journal Title: Experimental Hematology 34 Pages: 1542-1552