てんかんの分子病態の解析

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16109006
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 兼子 直 Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 教授 (40106852)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上野 伸哉 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00312158) ; 岡田 元宏 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916) ; 小島 俊男 理化学研究所, ゲノム情報比較解析研究チーム, チームリーダ (00311340) ; 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515) ; 若林 孝一 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50240768)
• Keywords: ゲノム / シグナル伝達 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / てんかん / 個別化治療

Research Abstract

1 てんかんの責任遺伝子同定
熱性けいれんを含めた頻度の高いてんかん類型の遺伝子同定を目的に811のmicrosatellite markerを用いて全ゲノムスキャンを行い(4.6cM interval)、FS、ADEFS+、SMEIの候補遺伝子存在部位としてそれぞれ29,24,21座位を同定した(投稿中)。現在、別の症例群でGene Chip Mapping Array(50万SNPs搭載)を用いて全ゲノムスキャンを行っている。
2 SCN1A遺伝子変異とてんかんの重症度(phenotype)の関連解析を、アミノ酸の置換に関連するpolarity、molecular volume、polar requirement、hydropathy、isomeric pointの観点から行い、アミノ酸残基の生理・化学特性がSCN1A変異を持つてんかん症例のphenotypeに関連することを初めて見いだした(投稿中)。
3 てんかんの分子病態の解析
新たに分子病態解析用にヒト前頭葉てんかんの遺伝子を導入した遺伝子改変ラット2種(V287M,V287L)を開発し、特許を申請の後、解析結果の一部を公表した。これまでに作出した遺伝子改変動物でepileptogenesisとictogenesisを脳発達の観点から解析中である。
4 これらのモデル動物で遺伝子変異の種類とAEDに対する反応性をてんかん性発作発射頻度を指標として直接的に解析している。
5 てんかん症例でCYP、transporterの多型頻度解析を行い、AED単剤で治療中のてんかん患者の例数を積み重ね、血中濃度、臨床効果との関連を解析している。
6 個別化治療システムの一環としてプロトタイプのてんかん遺伝子診断用DNA chip(resequence type)を設計し世界に先駆けてこれを開発した。アンプリコンの機能チェックを終了次第、実際の症例診断に用いる予定である。
7 個別化治療開発に必要な情報(抗てんかん薬の作用機序、てんかんの責任遺伝子、CYP,トランスポーター、脳内作用点の多型)を整理し(投稿準備中)、システム開発へ向けてデータをまとめつつある。

Research Products

• [Journal Article] Micro chromosomal deletions involving SCN1A and adjacent genes in severe myoclonic epilepsy in infancy. (2008)
  • Author(s): Wang, J., Kurahashi, H., Ishii, A., Kojima, T., Ohfu, T., Inoue, T., Ogawa, A., Yasumoto S., Oguni, H., Kure, T., Fujii, T., Ito, M., Okuno T., Shirasaka, Y., Nakatsu, J., Hasegawa, A., Konagaya, A., Kaneko, S. & Hirose S.
  • Journal Title: Epilepsia (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New-onset diabetic ketoacidosis in a schizophrenic patients with multiple autoimmune during treatment with risperidone. (2008)
  • Author(s): Sato, Y., Yasui-Furukori, N. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. 32 Pages: 577-578
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patients with a sodium channel alpha 1 gene mutation show wide phenotypic variation. (2007)
  • Author(s): Osaka, H., Ogiwara, I. Mazaki, F., Okamura, N., Yamashita, S., Iai, M., Yamada, M., Kurosawa, K., Iwamoto, H., Yasui-Furukori, N., Kaneko. S., Fujisawa, T., Inoue, Y. & Yamakawa, K.
  • Journal Title: Epilepsy Res 75(1) Pages: 46-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutational analysis of CACNA1G in idiopathic generalized epilepsy. Mutation in beief #962. Online. (2007)
  • Author(s): Singh, B., Monteil, A., Bidaud, I., Sugimoto, Y., Suzuki, T., Hamano, S., Oguni, H., Osawa, M., Alonso, ME., Delgada-Escueta, AV., Inoue, Y., Yasui-Furukori, N., Kaneko, S., Lory, P. & Yamakawa, K.
  • Journal Title: Hum Mutat 28(5) Pages: 524-525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Terbinafine increases the plasma concentration of paroxetine after a single oral administration of paroxetine in healthy subjects. (2007)
  • Author(s): Yasui-Furukori, N., Saito, M., Inoue, Y., Niioka, T., Sato, Y., Tsuchimine, S. % Kaneko, S.
  • Journal Title: Eur. J. Clin. Pharmacol. 63 Pages: 51-56
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Carbamazepine prevents breakdown of neurotransmitter release induced by hyperactivation of ryanodine receptor. (2007)
  • Author(s): Yoshida, S., Okada, M., Zhu, G. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Neuropharmacol. 52(7) Pages: 1538-1546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of itraconazole on pharmacokinetics of paroxetine: The role of gut transporters. (2007)
  • Author(s): Yasui-Furukori, N., Saito, M., Niioka, T., Inoue, Y., Sato, Y. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Ther: Drug Monit., 29(1) Pages: 45-48
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Different serum concentrations of steady-state valproic acid in two sustained-release formulation. (2007)
  • Author(s): Yasui-Furukori, N., Saito, M., Niioka, T., Inoue, Y., Sato, Y. Fuiji, A. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Psychiat. Clin. Neurosci., 61 Pages: 308-312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] No association between CYP2D6 polymorphisms and personality trait in Japanese. (2007)
  • Author(s): Iwashima, K., Yasui-Furukori, N., Kaneda, A., Saito, M., Nakagami, T., Sato, Y. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Brit. J. Clin. Pharmacol. 64(1) Pages: 96-99
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Personality types and coping style in hemodislysis patients. (2007)
  • Author(s): Kidachi, R., Kikuchi, A, Nishizawa, Y., Hiruma, T. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Psychiat & Clin. Neurosci., 61 Pages: 339-347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Staphylococcal enterotoxin induceces emesis though increasing serotonin release in intestine is downregulated by cannbinoid receptor 1. (2007)
  • Author(s): Hu, DL., Zhu, G, Mori, F., Omoe, K., Okada, M., Wakabayashi, K., Kaneko, S., Shinagawa, K. & Nakane A.
  • Journal Title: Cell. Microbiol., 9(9) Pages: 2267-2277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutation screening of AP3M2 in Japanese epilepsy patients. (2007)
  • Author(s): Huang, M., Okada, M., Nakatsu, F., Oguni, H., Ito, m M., Morita, K., Nakafuji, H., Hirose, S., Sakaki, Y., Kaneko, S., Ohno, H. & Kojima, T.
  • Journal Title: Brain & development, 29 Pages: 462-467
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ssociation between cytochrome P450(CYP)2C19 polymorphisms and harm avoidance in Japanese. (2007)
  • Author(s): Yasui-Furukori, N., Kaneda, A., Iwashima, K., Saito, M., Nakagami, T., Tsuchimine, S. & Kaneko, S. A,
  • Journal Title: Am. J. Med. Genet. Part B 144B Pages: 144B
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective electroconvulsive therapy in a 92-year-old dementic patients with psychotic feature. (2007)
  • Author(s): Katagai, H., Yasui-Furukori, N., Kikuchi, A., & Kaneko, S.
  • Journal Title: Psychiat & Clin. Neurosci. 61 Pages: 61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between major multidrug resistance 1(MDR1)gene polymorphisms and plasma concentration of prolactin during risperidone treatment in schizophrenic patients. (2007)
  • Author(s): Yasui-Furukori, N, Tsuchimine, S., Saito, M., Nakagami, T., Sato, Y. & Kaneko, S.
  • Journal Title: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. 31 Pages: 1230-1234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ミオクロニー発作. (2007)
  • Author(s): 岩佐博人, 兼子直.
  • Journal Title: Clin. Neurosci. 25(3), Pages: 303-305
• [Journal Article] てんかんの分子病態解明への展望. (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Journal Title: Medical Science Digest 33(4) Pages: 782-783
• [Journal Article] てんかんの遺伝子研究かん見えてくる個別化治療の可能性. (2007)
  • Author(s): 兼子直, 藤井学, 吉田秀一.
  • Journal Title: 臨床精神薬理 10(4) Pages: 617-623
• [Journal Article] 非定型抗精神病薬の副作用に関する薬理遺伝学研究. (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Journal Title: 厚生労働省科学研究費補助金(こころの健康科学研究事業)分担研究報告書 Pages: 13-16
• [Journal Article] ヒトてんかんと遺伝子導入モデル動物を用いたてんかんの病態解明. (2007)
  • Author(s): 廣瀬伸一, 岡田元宏, 朱剛, 上野伸哉, 吉田淑子, 福間五龍, 斎藤亮, 高野行夫, 兼子直, 満留昭久.
  • Journal Title: てんかん治療研究振興財団研究年報 18 Pages: 49-54
• [Journal Article] Chrna 4に異常を持つ遺伝子改変モデル動物の神経科学的解析. (2007)
  • Author(s): 廣瀬伸一, 岡田元宏, 朱剛, 上野伸哉, 吉田淑子, 福間五龍, 斎藤亮, 高野行夫, 兼子直, 満留昭久.
  • Journal Title: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費(16指-3)研究報告書 Pages: 81-86
• [Journal Article] てんかんの責任遺伝子探索と遺伝子多型に基づいた個別化治療の開発. (2007)
  • Author(s): 兼子直, 岩佐博人, 古郡規雄, 岡田元宏, 土嶺章子, 佐々木智美, 藤井学, 吉田秀一, 廣瀬伸一, 伊藤正利, 小国弘量, 大澤真木子, 前澤真理子, 小島俊男, 金井数明, 和田一丸.
  • Journal Title: 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費(16指-3)研究報告書 Pages: 87-93
• [Journal Article] てんかん部分発作に対するgabapentinの長期投与試験-多施設共同非肓検試験-. (2007)
  • Author(s): 山内俊雄, 兼子直, 八木和一, 荒川明雄.
  • Journal Title: 臨床精神薬理 10(10) Pages: 1893-1908
• [Journal Article] 徐放性バルプロ酸ナトリウム製剤の体内薬物動態の比較検討. (2007)
  • Author(s): 古郡規雄, 兼子直.
  • Journal Title: Pharma Medica 25(11) Pages: 127-131
• [Journal Article] 青森県の精神医療の現状と課題. (2007)
  • Author(s): 兼子直, 朱剛.
  • Journal Title: 精神科 11(3) Pages: 224-227
• [Journal Article] ミスマッチ陰性電位研究における二つの重要課題. (2007)
  • Author(s): 矢部博興, 松岡貴志, 朝井廉, 兼子直.
  • Journal Title: 臨床脳波 49(12) Pages: 735-739
• [Journal Article] てんかん. (2007)
  • Author(s): 兼子直, 和田一丸.
  • Journal Title: 臨床と研究 84(2) Pages: 57-61
• [Journal Article] 妊娠中の向精神薬治療. (2007)
  • Author(s): 藤井学, 古郡規雄, 兼子直.
  • Journal Title: 臨床精神医学 36(増刊号) Pages: 299-303
• [Presentation] 部分てんかん治療におけるトピラマートの意義. (2008)
  • Author(s): 兼子直.
  • Organizer: 第35回東北てんかん談話会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2008-03-08
• [Presentation] てんかん責任遺伝子変異データベースー. (2008)
  • Author(s): 吉田秀一, 金井数明, 小島俊男, 山崎祥拓, 清水俊夫, 兼子直, Epilepsy Genetic Study Group Japan.
  • Organizer: 第35回東北てんかん談話会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2008-03-08
• [Presentation] Epilepsy and Pregnancy. (2008)
  • Author(s): Kaneko S.
  • Organizer: International CME on Emerging Trends in Management of Epilepsy
  • Place of Presentation: Mumbai, INDIA
  • Year and Date: 2008-01-12
• [Presentation] Epilepsy and Pregnancy. (2008)
  • Author(s): Kaneko S.
  • Organizer: International CME on Emerging Trends in Management of Epilepsy
  • Place of Presentation: Bengalore, INDIA
  • Year and Date: 2008-01-11
• [Presentation] Epilepsy and Pregnancy. (2008)
  • Author(s): Kaneko S.
  • Organizer: International CME on Emerging Trends in Management of Epilepsy
  • Place of Presentation: Kolkata, INDIA
  • Year and Date: 2008-01-10
• [Presentation] Epilepsy and Pregnancy. (2008)
  • Author(s): Kaneko S.
  • Organizer: International CME on Emerging Trends in Management of Epilepsy
  • Place of Presentation: Delhi, INDIA
  • Year and Date: 2008-01-09
• [Presentation] 機能性精神疾患の皮質錐体細胞回路障害のtwo hit model仮説の構築. (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Organizer: 平成19年度特定領域研究「統合脳」冬のシンンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071222-24
• [Presentation] 逸脱音検出時に誘発される事象関連反応に対する注意の影響. (2007)
  • Author(s): 朝井廉, 矢部博興, 原悦子, 晝間臣治, 松岡貴志, 朝井春子, 兼子直.
  • Organizer: 第37回日本臨床神経生理学会学術大会
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 20071121-23
• [Presentation] 時間統合窓(TWI)内部における逸脱呈示確率の効果について:第二報. (2007)
  • Author(s): 松岡貴志, 矢部博興, 朝井廉, 原悦子, 晝間臣治, 兼子直.
  • Organizer: 第37回日本臨床神経生理学会学術大会
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 20071121-23
• [Presentation] 抗てんかん薬慢性投与による細胞内カルシウム放出(CICR)機構に対する発現変化の検討. (2007)
  • Author(s): 吉田淑子, 岡田元宏, 朱剛, 兼子直.
  • Organizer: 第41回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20071101-02
• [Presentation] 乳児重症ミオクロニー患者におけるSCN1A遺伝子を含んだ染色体微小欠失. (2007)
  • Author(s): 倉橋宏和, 王紀文, 大府正治, 井上貴仁, 小川厚, 安元佐和, 小島俊男, 兼子直, 廣瀬伸一.
  • Organizer: 第41回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20071101-02
• [Presentation] てんかん治療における新規抗てんかん薬の使い方-トピラマートを中心に-. (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Organizer: 第41回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20071101-02
• [Presentation] ポア形成領域以外に生じたSCN1Aミスセンス変異のアミノ酸置換が表現型に与える影響. (2007)
  • Author(s): 金井数明, 廣瀬伸一, 小国弘量, 福間五龍, 桑原聡, 吉田秀一, 澤井摂, 岩佐博人, 清水俊夫, 伊藤正利, 服部孝道, 兼子直.
  • Organizer: 第41回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20071101-02
• [Presentation] DRIP-1遺伝子欠損マウスの自発性けいれん発現機序の解明. (2007)
  • Author(s): 朱剛, 岡田元宏, 吉田淑子, 吉田秀一, 森秋文, 上野伸哉, 兼松隆, 若林孝一, 兼子直.
  • Organizer: 第41回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20071101-02
• [Presentation] パロキセチンの薬物動態に対するイトラコナゾールの影響-消化管の役割-. (2007)
  • Author(s): 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 新岡武典, 井上義政, 佐藤靖, 兼子直.
  • Organizer: 第17回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] 統合失調症におけるリスペリドンによる治療効果と血漿薬物濃度の関係について. (2007)
  • Author(s): 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 古郡華子, 鈴木昭仁, 三原一雄, 近藤毅, 兼子直.
  • Organizer: 第17回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] 急性期におけるrisperidoneと選択的dopamine遮断薬の治療反応性の比較. (2007)
  • Author(s): 斉藤まなぶ, 古郡規雄, 中神卓, 古郡華子, 石田正之, 田中治, 三原一雄, 鈴木昭仁, 大谷浩一, 近藤毅, 兼子直.
  • Organizer: 第17回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] オランザピンおよびリスペリドネ内服中の統合失調症患者のクッキーテストによる代謝性因子の比較検討. (2007)
  • Author(s): 佐藤靖, 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 古郡華子, 兼子直.
  • Organizer: 第17回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] リスペリドンの薬物反応性における主要MDR1遺伝子型C3435Tの役割について. (2007)
  • Author(s): 中神卓, 古郡規雄, 土嶺章子, 斉藤まなぶ, 古郡華子, 高橋一志, 樋口久, 近藤毅, 兼子直.
  • Organizer: 第17回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] 早期治療反応性を用いたリスペリドンの初期治療におけるプロラクチン反応. (2007)
  • Author(s): 楠木将人, 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 古郡華子, 鈴木昭仁, 近藤毅, 兼子直.
  • Organizer: 第17回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] 機能性精神疾患の皮質錐体細胞回路障害のtwo hit model仮説の構築. (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Organizer: 平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ合同班会議・統合シンポジウム・サテライトシンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20070821-24
• [Presentation] 日本人のTCIによる人格特性とMAO-AおよびCOMT遺伝子多型との関係について. (2007)
  • Author(s): 土嶺章子, 古郡規雄, 金田絢子, 斉藤まなぶ, 中神卓, 兼子直.
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20070711-13
• [Presentation] ドパミン受容体遺伝子多型と日本人における人格特性との関係について (2007)
  • Author(s): 古郡規雄, 土嶺章子, 金田絢子, 斉藤まなぶ, 中神卓, 兼子直.
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20070711-13
• [Presentation] ミスマッチ陰性電位における時間窓統合機能内部の逸脱検出感度と刺激呈示確率との関係について. (2007)
  • Author(s): 松岡貴志, 朝井廉, 原悦子, 矢部博興, 兼子直.,
  • Organizer: 第24回日本脳電磁図トポグラフィ研究会
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 20070615-16
• [Presentation] 統合失調症薬物治療における薬物相互作用・副作用に関する文献的考察(高プロラクチン血症を中心に). (2007)
  • Author(s): 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 兼子直.
  • Organizer: 平成19年度精神・神経疾患研究委託費(18指-7)研究報告会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-12-16
• [Presentation] てんかんの個別化治療の開発に関する研究. (2007)
  • Author(s): 兼子直, 岩佐博人, 古郡規雄, 岡田元宏, 土嶺章子, 佐々木智美, 藤井学, 吉田秀一, 廣瀬伸一, 石津棟暎, 小国弘量, 大澤真木子, 前澤真理子, 小島俊男, 金井数明, 和田一丸.
  • Organizer: 平成19年度精神・神経疾患研究委託費(19指-6)研究報告会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-12-16
• [Presentation] シンポジウムI:強迫の臨床,思春期発症の摂食障害女性・A子の長期治療経過-摂食障害における強迫性をめぐって-. (2007)
  • Author(s): 栗林理人, 兼子直.
  • Organizer: 第61回東北精神神経学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2007-10-07
• [Presentation] てんかんの薬物治療-現状と展望-. (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Organizer: 第43回(社)日本脳神経外科学会東北支部会
  • Place of Presentation: 弘前
  • Year and Date: 2007-09-08
• [Presentation] てんかん・熱性けいれん遺伝子解析グループ.マイクロサテライトマーカーを用いたFS・GEFS+・SMEIにおける新規責任遺伝子の網羅的検索(第1報). (2007)
  • Author(s): 吉田秀一, 桑野良三, 宮下哲典, 小島俊男, 佐々木智美, 朱剛, 金井数明, 伊藤正利, 藤田浩史, 廣瀬伸一, 兼子直, ,
  • Organizer: 第1回日本てんかん学会東北地方会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2007-07-14
• [Book] てんかん.コア・ローテイション精神科(改訂2版) (2007)
  • Author(s): 和田一丸, 兼子直.
  • Total Pages: 426
  • Publisher: 金芳堂
• [Book] チャネロパチー.KEY WORD精神(第4版) (2007)
  • Author(s): 兼子直.
  • Total Pages: 240
  • Publisher: (株)先端医学社
• [Book] 佐藤光源, 丹羽真一, 井上新平編:統合失調症の治寮-臨床と基礎-. (2007)
  • Author(s): 森園修一郎, 菊池淳宏, 近藤毅, 兼子直.
  • Total Pages: 576
  • Publisher: 朝倉書店
• [Patent(Industrial Property Rights)] てんかんモデル非ヒト哺乳動物 (2008)
  • Inventor(s): 廣瀬伸一, 兼子直
  • Industrial Property Rights Holder: 廣瀬伸一, 兼子直
  • Industrial Property Number: 特願2008-31002
  • Filing Date: 2008-02-12