2004 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪内分泌代謝学を基礎としたメタボリック症候群のトランスレーショナルリサーチ
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16109007
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
益崎 裕章 京都大学, 医学研究科, 助手 (00291899)
荒井 宏司 京都大学, 医学研究科, 助手 (00263088)
細田 公則 京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598)
海老原 健 京都大学, 医学研究科, 研究員 (70362514)
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| Keywords | メタボリック症候群 / 脂肪細胞 / トランスレーショナルリサーチ / レプチン / 遺伝子操作マウス / 11β-HSD1 / 視床下部 / 創薬 |
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| Research Abstract |
(1)遺伝子操作モデルマウスを用いてレプチン抵抗性の分子メカニズムの解明を進めた。レプチン過剰発現トランスジェニックマウスの骨格筋においてAMPKリン酸化(活性化)が持続的に亢進していること、高脂肪食によって誘導されたレプチン抵抗性に伴い、AMPK活性化の亢進が完全に遮断されること、更に通常食への交換によりレプチン抵抗性が解除されると再びAMPK活性化の亢進が回復することが明らかとなり、骨格筋におけるAMPKの活性化が中枢神経系におけるレプチン抵抗性の評価系として有用であることが示唆された。(2)症例数を増やしてヒト全身性脂肪萎縮症に対するレプチン補償治療を展開し、糖脂質代謝異常を改善するに必要かつ安全なレプチン投与量の設定や用法の詳細な最適化を行なった。(3)マウス側脳室内レプチン投与により視床下部におけるStat 3活性化やインスリンシグナル伝達とのクロストークが検出された。長鎖脂肪酸の脳内投与によりレプチン受容体欠損や視床下部メラノコルチン系シグナルが阻害された遺伝性モデルマウスにおいても視床下部Stat 3の著明な活性化が生じ、顕著な体重の減少、摂食量の減少がもたらされることが明らかとなった。(4)脂肪細胞グルココルチコイド活性化のメタボリック症候群における病態的意義を検討した。種々の炎症性サイトカインが11β-HSD1遺伝子発現を著明に増加させること、ヒト皮下脂肪組織バイオプシーにおいて肥満者の11β-HSD1遺伝子発現が著明に亢進していることを実証した。また、メタボリック症候群の表現型と連鎖する11β-HSD1遺伝子多型を検索し、新規な多型の発見も含め我が国の遺伝的背景のスクリーニングを終了した。さらに、強力な脂肪細胞特異的遺伝子のプロモーターの支配下に11β-HSD1を過剰発現させる新しい遺伝子操作マウスの樹立を完了した。
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Research Products
(6 results)
