成熟脳におけるシナプス維持と記憶の形成-δ2グルタミン酸受容体を介する新しい機構

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16200024
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 柚崎 通介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40365226)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 信爾 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60321816)
• Keywords: グルタミン酸受容体 / シナプス形成 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 可塑性 / トランスジェニックマウス

Research Abstract

神経伝達物質であるグルタミン酸は、シナプス形成や記憶学習、さらには神経細胞死などの多彩な機能に関与する。δ2受容体は、アミノ酸配列からは「グルタミン酸」受容体に分類され、小脳において、平行線維がプルキンエ細胞と形成するシナプス後膜に特異的に発現しており、このシナプスにおける可塑性過程である長期抑圧現象(LTD)を制御する。しかし、δ2受容体のリガンドが不明であるために、δ2受容体を介する信号伝達経路の解明は遅れている。グルタミン酸受容体ファミリーにおいて進化的に保存されているリガンド結合部位はδ2受容体にも存在するが、この残基を変異させたδ2受容体を導入することによっても、δ2受容体欠損マウスの表現型(小脳失調症状・平行線維シナプス形成不全・LTD障害)を100%回復させることが分かった(EMBO Rep, 2005)。この結果は、δ2受容体の活性化には、アミノ酸系リガンドの結合は必要でないことを強く示唆する(Transgenic Res, 2005)。また、平行線維から放出されるサイトカインであるシナプトトロフィンを欠損するマウスの表現型が、δ2受容体欠損マウスの表現型と酷似することから、δ2受容体とシナプトトロフィンを介するシグナル伝達系の一部が共有されていることが明らかとなった(Nature Neurosci, 2005)。これらのことからδ2受容体のC末端部が細胞内シグナル伝達系を駆動していることが予想された。実際に、LTD誘導する刺激によりδ2受容体のC末端部がプロテインキナーゼCでリン酸化されることを発見した(Eur J Neurosci, 2005)。

Research Products

• [Journal Article] The Lurcher mouse: fresh insights from an old mutant. (2006)
  • Author(s): Vogel, M.W., Caston, J., Yuzaki, M., Mariani, J.
  • Journal Title: Brain Research (in press)
• [Journal Article] Cbln1 is essential for synaptic integrity and information processing in the cerebellum (2005)
  • Author(s): Hirai, H., Pang, Z., Bao, D., Miyazaki, T., Li, L., Miura, E., Parris, J., Rong, Y., Watanabe, W., Yuzaki, M., Morgan, JI
  • Journal Title: Nature Neuroscience 8・11 Pages: 1534-1541
• [Journal Article] Novel mechanism underlying AMPA receptor trafficking during cerebellar long-term potentiation. (2005)
  • Author(s): Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Proceeding of the National Academy of Science, U.S.A. 102・49 Pages: 17846-17851
• [Journal Article] Induction of long-term depression and phosphorylation of the δ2 glutamate receptor by protein kinase C in cerebellar slices (2005)
  • Author(s): Kondo, T., Kakegawa, W, Yuzaki, M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 22・7 Pages: 1817-1820
• [Journal Article] Rescue of abnormal phenotypes of the delta2 glutamate receptor-null mice by mutant delta2 transgenes (2005)
  • Author(s): Hirai, H., Miyazaki, T., Kakegawa, W., Matsuda, S., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: EMBO Reports 6・1 Pages: 90-95
• [Journal Article] Transgenic rescue for characterizing orphan receptors : a review of δ2 glutamate receptor (2005)
  • Author(s): Yuzaki, M.
  • Journal Title: Transgenic Research 14・2 Pages: 117-121