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2007 Fiscal Year Annual Research Report

モリブデン金属酵素の微細構造と水酸化反応機構・蛋白質揺らぎの解明

Research Project

Project/Area Number 16205021
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

西野 武士  Nippon Medical School, 大学院・医学研究科, 教授 (40094312)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡本 研  日本医科大学, 医学部, 准教授 (60267143)
松村 智裕  日本医科大学, 医学部, 助教 (20297930)
菊地 浩人  日本医科大学, 医学部, 准教授 (00224907)
Keywords蛋白質の立体構造に基づく創薬 / 抗痛風薬 / ALS / キサンチンオキシダーゼ / 蛋白質の基準振動計算 / X線結晶構造解析
Research Abstract

Mo原子の配位子ジオメトリーの決定、リガンドとの相互作用の解明:前年度までに既にMoのそれぞれの配位子の原子の同定とジオメトリーの決定、Mo周辺の3つの重要なアミノ酸の変異体を基にプリン水酸化反応機構の解明、痛風治療薬として開発した阻害剤(Febxostat,Y-700,FYX-051)が哺乳類酵素および細菌由来の酵素で異なる動態を示す理由を解明するため、哺乳類酵素および細由来の酵素の三次構造の立体座標を基に熱力学的安定度の顕著な差を見出した結果を基に、今年度は立体構造に於けるアミノ酸の配座、水分子を含む全体の動的な揺らぎの重要性について基準振動計算を行い、詳細な検討を行った。その結果、1)その揺らぎの方向性の差があること、2)その原因がモリブデンドメインの溶媒に露出しているペプチドの違いであることなどが解明された。また弱い阻害剤は揺らぎの影響が少なく、強い阻害剤はその影響が大きいことが明らかになった。創薬において強力な立体構造をに基づく阻害剤をデザインする場合、熱力学的解析を供におこなうことが必要であることを示す、極めて重要な知見である。論文発表準備中である。
ノックインマウスを用いた酵素の生理学的意義の解明:さらに脱水素型のみをノックインマウスの作成を引き続き進めている。また脱水素酵素から酸化酵素への変換機能を有するラクトパーオキシダーゼのノックアウトマウスの作成を進めた。またALSモデルのトランスジェニックマウスに対して上述3種の酵素阻害剤およびアロプリノールの投与実験を行った。効果的結果が得られ、ALS治療又は予防の重要な結果であり、論文執筆中である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2008 2007

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Dimer-Oligomer Interconversion of Wild-type and Mutant Rat 2-Cys Peroxiredoxin2008

    • Author(s)
      Tomohiro Matsumura
    • Journal Title

      J. B. C. 283(1)

      Pages: 284-293

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Two Mutations Convert Mammalian Xanthine Oxidoreductase to Highly Superoxide-productive Xanthine Oxidase2007

    • Author(s)
      Ryosuke Asai
    • Journal Title

      J. Biochem. 141(4)

      Pages: 525-534

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human Xanthine Oxidase Changes Its Substrate Specificity to Aldehyde Oxidase Type upon Mutation Amino Acid Residues in the Active Site: Roles of Active Site Residues in and Activation of Purine substrate.2007

    • Author(s)
      Yuichiro Yamaguchi
    • Journal Title

      J. Biochem. 141(4)

      Pages: 513-524

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Proteome Analysis of Human Placenta: Pre-eclampsia Versus Normal Pregnancy2007

    • Author(s)
      Katsuya Mine
    • Journal Title

      Placenta 28

      Pages: 676-687

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 抗痛風薬の1つの利用法を例に本学会を考える2008

    • Author(s)
      西野武士
    • Organizer
      第41回日本痛風・核酸代謝学会
    • Place of Presentation
      福井
    • Year and Date
      2008-02-14
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] 結晶構造から見たキサンチン酸化還元酵素阻害剤の阻害機構の解明2008

    • Author(s)
      岡本研
    • Organizer
      第41回日本痛風・核酸代謝学会
    • Place of Presentation
      福井
    • Year and Date
      2008-02-14
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] キサンチン酸化還元酵素のミリブデン反応中心の構造:基質・阻害剤認識と反応機構2007

    • Author(s)
      西野武士
    • Organizer
      第45回日本生物物理学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-21
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] キサンチン酸化還元酵素の基質結合様式と周囲残基の機能2007

    • Author(s)
      岡本 研
    • Organizer
      第80回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
  • [Presentation] ヒトキサンチン酸化還元酵素の構造解析2007

    • Author(s)
      松村 智裕
    • Organizer
      第80回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
  • [Presentation] キサンチン脱水素酵素酸化酵素の変換機構/C末ペプチドの役割2007

    • Author(s)
      西野 朋子
    • Organizer
      第80回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
  • [Presentation] キサンチン脱水素酵素-酸化酵素変換の役割2007

    • Author(s)
      李 頴
    • Organizer
      第80回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
  • [Presentation] ラットヘム結合蛋白質HBP23の多量体形成機構の解析2007

    • Author(s)
      阿部 靖子
    • Organizer
      第80回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
  • [Presentation] Ligand Binding Structures of Mammalian Xanthine Oxidoreductase: Implications for Hydroxylation Mechanism.2007

    • Author(s)
      Ken Okamoto
    • Organizer
      Gordon Research Conferences(Molybdenum & Tungsten Enzymes)
    • Place of Presentation
      アメリカ ニューロンドン
    • Year and Date
      2007-07-01
  • [Presentation] Crystal Structure of Human Xanthine Oxidoreductase2007

    • Author(s)
      Tomohiro Matsumura
    • Organizer
      Gordon Research Conferences(Molybdenum & Tungsten Enzymes)
    • Place of Presentation
      アメリカ ニューロンドン
    • Year and Date
      2007-07-01
  • [Presentation] The Molecular Mechanism of Transition from Xanthine Dehydrogenase to Xanthine Oxidase2007

    • Author(s)
      Takeshi Nishino
    • Organizer
      12th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
    • Place of Presentation
      アメリカ シカゴ
    • Year and Date
      2007-06-24
  • [Presentation] Potent inhibitors of xanthine oxidoreductase: Mechansims of inhibition and crystal structures of the enzyme-inhibitor complexes2007

    • Author(s)
      Ken Okamoto
    • Organizer
      12th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
    • Place of Presentation
      アメリカ シカゴ
    • Year and Date
      2007-06-24
  • [Presentation] Mutational Analysis of Human Xanthine Oxidase: Roles of the Amino Acid Residues around the Active Site in Purine Oxidation Reaction2007

    • Author(s)
      Tomohiro Matsumura
    • Organizer
      12th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
    • Place of Presentation
      アメリカ シカゴ
    • Year and Date
      2007-06-24

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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