2006 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病原因因子APPの細胞内代謝構構の解明と創薬ターゲットの開発
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16209002
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
鈴木 利治 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80179233)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中矢 正 北海道大学, 大学院薬学研究院, 助手 (50374559)
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| Keywords | 神経変性 / アルツハイマー病 / APP / X11L / 代謝 / 遺伝子破壊マウス |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病はAPPの連続する2回の切断によって生じるβ-アミロイド(Aβ)の凝集と沈着により発症すると考えられている。APPは単独で細胞に存在する場合、速やかに細胞外一次切断を受け、これが引き金となり膜内γ-セクリターゼによる切断を受ける。昨年度までの研究で、APPは神経細胞では細胞内アダプター分子X11Lとの結合を介して膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることが判明した。AlcadeinもAPPと同様の対処を受けることを見いだしてきた。三量体中では、APPとAlcadeinの代謝は安定化しており、X11Lの解離により両タンパク質は協調的な代謝を受け、APPからAβ、Alcadeinからβ-Alcを生成する。しかしながら,X11LのAPPへの結合解離を制御する機構は明らかになっていなかった。これまでの研究では、X11LによるAPPの代謝制御は、細胞を用いた研究が主であり、X11Lが脳内で生理的にAPP代謝を制御している可動化は疑問があった。そこでX11L遺伝子破壊マウスを作製し、脳内で生成する内在性Aβ量をsELISA方で測定した。その結果、X11L遺伝子破壊マウスでは、脳内Aβが有意に増加していた。X11LのAPP結合制御領域を探索する目的で、細胞外刺激によりX11LのAPPへの結合が増加する条件を見いだし、X11Lの欠失変異体を作製して結合制御領域の同定を行った。その結果、APPへの結合部位である分子中央のPIドメインよりN末側の30アミノ酸からなる領域を制御部位として同定した。本研究は、X11LのAPPへの結合が細胞外から制御出来ることを示唆し、X11LとAPPの結合制御が創薬のターゲットとなりえることを示した。
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[Journal Article] Physiological mouse brain Aβlevels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP.2006
Author(s)
Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando, K., Iijima, K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki, T.
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Journal Title
Public Library of Science ONE 1
Pages: e51
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[Journal Article] Enhanced amyloidogenic metabolism of APPin X11L-deficient mouse brain.2006
Author(s)
Sano, Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki, T.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry 281
Pages: 37853-878560
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