メタロプロテアーゼによる組織破壊の病理学的研究

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16209015
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 栄二 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30232177) ; 藤井 豊 福井医科大学, 化学, 助教授 (80211522)
• Keywords: ADAM / MMP / 変形性関節症 / CD151 / 組織破壊 / 再生 / ノックアウトマウス / 創傷

Research Abstract

ヒト変形性関節症(OA)関節軟骨組織においてテトラスパニンの一分子CD151が軟骨細胞でMMP-7と共発現し、CD151の免疫染色性はMankin scoreおよび軟骨細胞のクローニングと正の相関を示した。また、CD151とMMP-7の軟骨細胞での共発現により潜在型MMP-7が軟骨細胞膜周囲で活性化した。これらのデータから、MMP-7はCD151との相互作用で活性化され、OA関節軟骨の破壊と再生に関わる可能性が考えられた。OAと正常関節軟骨におけるプロテアーゼ活性型ADAM8,9,10,12,15,17,20,21,28,30の遺伝子発現をスクリーニングし、ADAM12がOA軟骨細胞特異的に発現しており、その免疫染色性は軟骨細胞のクローニングと正の相関を示した。軟骨細胞をTGF-β処理すると軟骨細胞の増殖とともにADAM12発現が誘導され、細胞増殖はADAMインヒビター、ADAM12抗体、ADAM12 siRNA処理で抑制された。ADAM12はIGF-BPを分解し、IGF-1の放出を促進することから、ADAM12はIGF-BP/IGF-1代謝を通してOA軟骨細胞増殖に関わると推定された。野生型、MMP-9-/-、MMP-13-/-、MMP-9/13-/-マウスの皮膚に創傷を作製し、表皮の再生と肉芽組織形成過程を解析したところ、表皮再生はMMP-9/13-/->MMP-9-/->MMP-13-/-の順により強く遅延し、肉芽組織での血管新生はMMP-9/13-/-とMMP-13-/-マウスで強く抑制されたことから、上皮化にはMMP-9とMMP-13が、血管新生には主としてMMP-13が重要な役割を果たすと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Joint diseases and matrix metalloproteinases : A role for MMP-13. (2007)
  • Author(s): Takaishi H, Kimura T, Dalal S, Okada Y, D'Armiento J.
  • Journal Title: Cur. Pharma. Biotechonol. (In press)
• [Journal Article] Impaired bone fracture healing in matrix metalloproteinase 13 (MMP-13) deficient mice. (2007)
  • Author(s): Kosaki N, Takaishi H, Kamekura S, Kimura T, Okada Y, Minqi L, Amizuka N, Chung U, Nakamura K, Kawaguchi H, Toyama Y, D'Armiento J.
  • Journal Title: Bichem. Biophys. Res. Commun (In press)
• [Journal Article] Serum levels of matrix metalloproteinase-3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis. (2007)
  • Author(s): Kobayashi A, Okazaki S, Enomoto H, Shiomi T, Obata K, Okada Y.
  • Journal Title: Arch. Pathol. Lab. Med. (In press)
• [Journal Article] Tetraspanin CD151 is expressed in osteoarthritic cartilage and is involved in pericellular activation of zymogen of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin 1) in osteoarthritic cartilage. (2006)
  • Author(s): Fujita Y, Shiomi T, Yanagimoto S, Matsumoto H, Toyama Y, Okada Y
  • Journal Title: Arthritis Rheum. 54 Pages: 3233-3243
• [Journal Article] Differential expression of WNTs and FRPs in the synovium of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. (2006)
  • Author(s): Imai K, Morikawa M, D'Arminento J, Matsumoto H, Komiya K, Okada Y.:
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 345 Pages: 1615-1620
• [Journal Article] Chondromodulin-I maintain cardiac valvular function by preventing angiogenesis. (2006)
  • Author(s): Yoshioka M, Yuasa S, Matsumura K, Shiomi T, Shukunami C, Okada Y, Mukai M, Shin H, Yozu R, Sata M, Ogawa S, Hiraki Y, Fukuda K.
  • Journal Title: Nat. Med. 12 Pages: 1151-1159
• [Book] Proteinases and matrix degradation. (2007)
  • Author(s): Okada Y.
  • Publisher: Kelley's Textbook of Rheumatology. Ed. by Harris E. D., Jr., Budd R. C., Ruddy S., Genovese M. C., Firestein G. S. and Sargent J. S. 8th edition, Elsevier Saunders. Philadelphia,(In press)