• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2004 Fiscal Year Annual Research Report

プリオン蛋白構造解析に基づくバイオインフォーマティクスによるプリオン病治療薬開発

Research Project

Project/Area Number 16209017
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

片峰 茂  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40161062)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 桑田 一夫  岐阜大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00170142)
伊藤 敬  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90306275)
西田 教行  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (40333520)
Keywordsプリオン病 / プリオン蛋白 / プリオン類似蛋白 / 遺伝子改変マウス / 海綿状変性
Research Abstract

^<15>Nラベルしたリコンビナント・ハムスター・プリオン蛋白(rPrP90-231)を用い,CPMG緩和時間分散法及び高圧NMR法により,各アミノ酸残基のグローバルなダイナミクス及び熱安定性を調べた。これらの情報に基づき,熱安定性の低い部位に選択的に結合し,抗プリオン作用を発揮する低分子化合物を,In Silicoスクリーニングにより探索する。さらに,ヒットした化合物を実際に入手し,プリオン感染モデル(培養細胞,マウス)により抗プリオン活性を評価することにより,新規薬剤を開発する。NMR測定により,マイクロ秒からミリ秒の遅いダイナミクス測定で著明な揺らぎを示す残基群が,主にB及びCヘリックスに存在し,病原性変異を示す残基群の分布に類似していることが判明した。さらに高圧NMRを用い,残基毎の熱力学的安定性を調べた結果,安定性の低い残基群は,B及びCヘリックスに存在していることが分かった。すなわち遅い揺らぎを示す残基群と低い熱安定性を示す残基群とは,比較的よく一致していた。これは,B及びCヘリックス部分に特に不安定な残基が存在し,これらの変異によりプリオン蛋白質全体が一層不安定になることを示している。このようなプリオン立体構造の不安定性は,感染型への構造変換反応における遷移状態のエネルギーを低下させる可能性がある。
これらの情報に基づき,我々はそのような熱的に不安定な残基に囲まれた部分に選択的に結合する薬剤を,In Silicoスクリーニングにより探索した。さらに,ヒットした化合物約100種類を入手し,プリオン感染モデル(培養細胞,マウス)により抗プリオン活性を評価した。その結果,複数の化合物に,抗プリオン作用があることが確認された。

  • Research Products

    (7 results)

All 2004 Other

All Journal Article (7 results)

  • [Journal Article] A pitfall in diagnosis of human prion diseases using detection of protease-resistant prion protein in urine : Contamination with bacterial outer membra proteins.2004

    • Author(s)
      Furukawa H et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 279(22)

      Pages: 23661-23667

  • [Journal Article] Doppel-induced Purkinje cell death is stoichiometrically abrogated by prion protein.2004

    • Author(s)
      Yamaguchi N et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Common 319(4)

      Pages: 1247-1252

  • [Journal Article] Uptake and efflux of quinacrine, a candidate for the treatment of prion diseases, at the blood-brain barrer.2004

    • Author(s)
      Dohgu S et al.
    • Journal Title

      Cell Mol Neurobiol 24(2)

      Pages: 205-217

  • [Journal Article] Toxicity of quinacrine can be reduced by co-administration of p-glycoprotein inhibitor in sporadic Creutzfeldt-Jakob desease2004

    • Author(s)
      Satoh K et al.
    • Journal Title

      Cell Mol Meurobiol 4(6)

      Pages: 873-875

  • [Journal Article] The absence of prion-like infectivity in mice expressing prion-like protein.2004

    • Author(s)
      Atarashi R et al.
    • Journal Title

      EXCLI J. 3

      Pages: 82-90

  • [Journal Article] Slow conformational dynamics in the hanster prion protein.2004

    • Author(s)
      Kuwata K et al.
    • Journal Title

      Biochemistry 43

      Pages: 4439-4446

  • [Journal Article] Biological and biochemical characteristics of prion strains conserved in persistently infected cell cultures

    • Author(s)
      Arima K et al.
    • Journal Title

      J.Virol (in press)

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi