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2006 Fiscal Year Annual Research Report

プリオン蛋白構造解析に基づくバイオインフォーマティクスによるプリオン病治療薬開発

Research Project

Project/Area Number 16209017
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

片峰 茂  長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (40161062)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊藤 敬  長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (90306275)
西田 教行  長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (40333520)
桑田 一夫  岐阜大学, 人獣感染防御研究センター, 教授 (00170142)
Keywordsプリオン病 / プリオン蛋白 / 立体構造 / NMR / 創薬
Research Abstract

われわれが化合物データベースより見出した新規抗プリオン物質GN8がリコンビナントプリオン蛋白に対して実際に結合するかどうかを,をBIAcoreT100を用いて調べた結果から,GN8が実際にリコンビナントプリオン蛋白に対して結合し,その解離定数は,4μM程度であることが分かった。
全長のマウス・リコンビナント・プリオンのNMRスペクトル(HSQC)をGN8の存在下及び非存在下で測定した。その結果,GN8の特異的結合サイトが,N159とE196であることが明らかとなった。これらの部位は,ミリ秒からマイクロ秒の遅いタイムスケールの揺らぎを行っており,遺伝性のヤコブ病における変異部位とも関連していることが確認された。
また,GN8の類縁体を複数(60種類),有機合成し,抗プリオン活性を測定した結果,そのいずれにおいても,ほぼ抗プリオン活性が認められた。このことより,GN8の基本骨格を保ちつつ,抗プリオン作用が最大になるようにその化学構造を最適化することが可能であることが分かった。
プリオン感染マウスに対し,GN8を脳内投与したところ,特に副作用もなく,優位な寿命延長効果が認められたことから,GN8は,抗プリオン薬のリード化合物として非常に有望であると考えられる。GN8小分子化合物で脳血液関門を通過しやすいことが期待され,実際培養脳血液関門モデルを通過することが判明したが、マウス末梢投与においても有効であることが分かりつつある。
以上により,GN8の作用メカニズムは,細胞型プリオンに結合し,その立体構造を安定化させるためであることが明らかとなった。

  • Research Products

    (7 results)

All 2007 2006

All Journal Article (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Newly established in vitro system with fluorescent proteins shows that abnormal expression of downstream prion protein-like protein in mice is probably due to functional disconnection between splicing and 3' formation of prion protein pre-mRNA.2007

    • Author(s)
      Yoshikawa D et al.
    • Journal Title

      Gene 386(1-2)

      Pages: 139-146

  • [Journal Article] Immunization with recombinant bovine but not mouse prion protein delays the onset of disease in mice inoculated with a mouse-adapted prion.2007

    • Author(s)
      Ishibashi D et al.
    • Journal Title

      Vaccine 25(6)

      Pages: 985-992

  • [Journal Article] immunohistochemical characterization of cell types expressing the cellular prion protein in the small intestine of cattle and mice.2007

    • Author(s)
      Miyazawa K et al.
    • Journal Title

      Histochem Cell Biol 127(3)

      Pages: 291-301

  • [Journal Article] プリオン仮説(タンパク質単独犯説)は本当か。2006

    • Author(s)
      片峰 茂
    • Journal Title

      科学(岩波書店) 11月号

      Pages: 1122-1126

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Styrylbenzoazole derivatives for imaging of prion plaques and treatment of transmissible spongiform encephalopathies.2006

    • Author(s)
      Ishikawa K et al.
    • Journal Title

      J Neurochem 99(1)

      Pages: 198-205

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [Journal Article] Prion strain-dependent differences in conversion of mutant prion proteins in cell culture.2006

    • Author(s)
      Atarashi R et al.
    • Journal Title

      J Virol 80(16)

      Pages: 7854-7862

  • [Book] 論理的創薬入門-構造生物学に基づくアプローチ2006

    • Author(s)
      桑田 一夫
    • Total Pages
      276
    • Publisher
      共立出版
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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