2004 Fiscal Year Annual Research Report
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16300122
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 英穂 久留米大学, 医学部, 教授 (10098907)
福井 隆一 久留米大学, 医学部, 助手 (00309791)
外角 直樹 久留米大学, 医学部, 助手 (60368884)
田中 正敏 久留米大学, 医学部, 教授 (10080954)
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| Keywords | ドーパミン / DARPP-32 / リン酸化 / グルタミン酸 / 線条体 / 細胞内情報伝達 |
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| Research Abstract |
ドーパミンはパーキンソン病、舞踏病、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、薬物依存、喫煙などの病態と密接に関わっており、ドーパミンが生理的作用を発揮する分子メカニズム、つまり、ドーパミン情報伝達系の解明は重要である。線条体において機能的に重要なグルタミン酸、アセチルコリン、アデノシン、GABA、NO、ノルアドレナリン、神経ペプチドなどの神経伝達物質、あるいは、中枢刺激薬の作用をドーパミンの作用効率を制御するDARPP-32(dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, Mr 32 kDa)のリン酸化を指標として解析し、活性化される情報伝達関連分子を同定する。この解析により得られたデータを統合し、神経細胞間機能的ネットワーク、細胞内情報伝達系を含む線条体領域ドーパミン情報伝達マップを作製することが本研究の目的である。線条体神経におけるDARPP-32 Thr34残基、Thr75残基のリン酸化を指標としたグルタミン酸作用の解析では、グルタミン酸は少なくとも5つの情報伝達系を活性化してドーパミン/DARPP-32情報伝達系を調節していることを明らかにした。グルタミン酸は(1)NMDA-AMPA-mGlu5受容体/nNOS/NO/cGMP/PKGカスケード、(2)NMDA-AMPA受容体/Ca^<2+>/カルシニューリンカスケード、(3)NMDA-AMPA受容体/Ca^<2+>/プロテインホスファターゼ2Aカスケード、(4)mGlu5受容体/PLC/ERKカスケード、(5)mGlu1受容体/PLCカスケードを時間依存的に活性化し、DARPP-32のリン酸化と脱リン酸化過程を巧妙にコントロールしている。この他、アセチルコリンやGABAなどの神経伝達物質によるドーパミン/DARPP-32情報伝達系の調節に関する解析の進行中である。
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