2006 Fiscal Year Annual Research Report
蓄積性神経毒の中枢排出機構の解明と分子創薬基盤の構築
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16390037
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大槻 純男 東北大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (60323036)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺崎 哲也 東北大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60155463)
上家 潤一 東北大学, 大学院薬学研究科, 助手 (10400269)
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| Keywords | 血液脳関門 / 排出輸送 / 神経毒 / ABCトランスポーター / ABCA1 / ABCG2 / 脳脊髄液関門 / 制御 |
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| Research Abstract |
ATP binding cassette (ABC)トランスポーターはATPのエネルギーを利用し、毒物を臓器から排出する機能を担っている。ABCG2が血液脳関門ですでに中枢排出機構を担っていることは前年度に報告したが、今年度は、神経組織である目においても排出機構を担っていることを見いだした。ABCG2は網膜毛細血管内皮細胞の血管側に発現していることを明らかにし、さらに光毒性物質を細胞内から排出することを見いだした。この結果は、ABCG2が光感受性組織である網膜において光毒性物質が蓄積することを防ぐ機能を発揮していることを強く示唆している。さらに、中枢において脳脊髄液と血液との間の物質交換を制御している脈絡叢上皮細胞においてもABCA1およびABCG1が発現し、その機能は、LXRリガンドである24S-hydroxycholesterolによって制御されていることを報告した。ABCA1およびABCG1はApolipoproteinをキャリアーとしてコレステロールの細胞からの引き抜きに関わっている。このコレステロールの引き抜きがApoEのサブタイプで異なることを見いだした。ApoEのサブタイプはアルツハイマー病の危険因子として同定されており、また、コレステロールとアルツハイマー病との関連も報告されている。従って、ABCA1およびABCG1を介した脈絡叢上皮細胞からのコレステロールの引き抜きの機構はアルツハイマー病の進行と深く関わっていると考えられる。肝不全時には血中のアンモニア濃度が急激に上昇する。この血中アンモニアの血液脳関門機構への影響を解析した結果、神経保護作用を発揮するクレアチンとタウリンの輸送系を誘導することが明らかとなった。このことは、血液脳関門が輸送系を制御し、中枢を防御するように機能していると考えられる。さらに、高アンモニウムによって密着結合タンパクの一つであるclaudin-12のmRNA発現が低下することを見いだした。この結果は、血中アンモニウムが血液脳関門の密着結合に何らかの影響を及ぼすことを示唆している。
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