2004 Fiscal Year Annual Research Report
脳内在性多機能神経毒によってもたらされるパーキンソニズム発症機構の解明
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16390041
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 繁幸 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40136057)
杉原 数美 広島大学, 医学部, 教務員 (20271067)
田代 朋子 青山学院大学, 理工学部, 教授 (50114541)
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| Keywords | パーキンソン病 / 神経毒 / テトラヒドロイソキノリン酸 / P糖タンパク質 / 遺伝子発現調節 |
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| Research Abstract |
著者等のグループはテトラヒドロイソキノリン(TIQ)類の神経毒が極めて多彩な機能を有していることを明らかにしつつある。本研究の第一の目的は、上記化合物を含めて現在までに著者らが見出しているパーキンソン病発症物質候補を用いて神経毒の機能解明を行うことである。
今年度の研究により1位に長鎖アルキル基が置換しているTIQ類は極めて強いミトコンドリア呼吸鎖阻害活性を有していることが明らかとなった。またTIQ類で処理した神経細胞のミトコンドリア関連遺伝子発現について検討したところ、complex Iとcomplex II関連の遺伝子が減少していた。従ってTIQ類は呼吸鎖阻害と関連遺伝子発現減少という2種類の抑制が認められた。このことは神経細胞死に至らしめる機構として重要であると考えている。
次に上記化合物の毒性発現を修飾する因子として、P糖蛋白などのトランスポーターの寄与を検討したところ、TIQ類は基質として認識され、P糖蛋白によって脳内から排泄されることを明らかとした。更にP糖蛋白を阻害してあるマウスにTIQ類を投与したところ、行動薬理学的に明らかにパーキンソニズム発症が促進された。このことからヒトにおいてP糖蛋白の機能不全はパーキンソン病の増悪因子となり得ることが示唆された。
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