2004 Fiscal Year Annual Research Report
酸化LDL受容体LOX‐1の酸化ストレス関連生体応答における意義
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16390070
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
沢村 達也 国立循環器病センター研究所, 脈管生理部, 部長 (30243033)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 三郎 国立循環器病センター研究所, 脈管生理部, 室長 (00182436)
中野 厚史 国立循環器病センター研究所, 脈管生理部, 室員 (90217787)
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| Keywords | 酸化LDL受容体 / LOX-1 / 酸化LDL / 血管内皮細胞 |
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| Research Abstract |
主任研究者は酸化LDLの作用による血管内皮細胞の変化が引き金となり動脈硬化を進行させるとの仮説の検証を目的として、酸化LDL受容体LOX-1を発見することに成功した。その後の研究によりLOX-1の機能について多くの知見が得られたが、特に、LOX-1が酸化LDLの受容体として働くだけでなく、AGEの受容体や活性化血小板・白血球接着分子として働くことを明らかにしてきた。
本研究では、血管内皮細胞機能におけるLOX-1の意義を明らかにするためにLOX-1ノックアウトマウス(KO)と対照マウスの血管を摘出し、in vitroで酸化LDLに対する反応を比較した。酸化LDLの血管壁への取り込みは、LOX-1KOでは対照マウスに比べて顕著に低下していた。摘出大動脈吊るし標本による実験により、NOにより媒介される血管内皮細胞依存性の血管弛緩反応は対照マウスでは酸化LDLにより抑制されたが、LOX-1KOでは弛緩が保たれた。さらにLOX-1がin vivoにおいて、酸化LDLを用いずに、高脂肪食を負荷した状態で血管内皮細胞依存性の血管拡張反応を解析すると、LOX-1KOではNO依存の血管弛緩が保たれているが、対照マウスでは損なわれていることが明らかになった。これにより、in vitroでの酸化LDLで見られる反応が、in vivoの高脂血症下での変化を反映していることが明らかになった。
一方、冠動脈・心筋細胞にLOX-1を過剰発現するトランスジェニックマウスを用いて、LOX-1の発現が高いことにより高脂血症下で接着分子の発現などの血管内皮機能の変化が大きいこと、より酸化ストレスがより高まること、そしてそれらの結果として動脈硬化が促進することを明らかにした。
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