2004 Fiscal Year Annual Research Report
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16390092
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
垣塚 彰 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80204329)
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| Keywords | ポリグルタミン / 神経細胞死 / AAA ATPase / アミノ酸修飾 / VCP |
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| Research Abstract |
近年になり、多くの神経変性疾患に共通して、異常蛋白質の蓄積と細胞質の空胞化を伴う神経細胞死が認められることが再認識されるようになり、神経が変性・消失する過程には、似通った分子機構が存在するという考えが広まってきた。その中で、ハンチントン病、Machado-Joseph病(MJD)等の遺伝性神経変性疾患は原因遺伝子内の伸長したCAGリピートが作り出すグルタミンリピート(ポリグルタミン)の凝集によって発症すると考えられるため、「ポリグルタミン病」と呼ばれる。しかし、何故ポリグルタミンが神経細胞変性や細胞死を引き起こすかは十分に解明されていない。我々は当初より異常タンパク質の蓄積・凝集が神経変性・神経細胞死を引き起こす本体であると考え、ポリグルタミンをモデルに用いて神経変性疾患の発症メカニズムの解析を行ってきた。その結果、AAA ATPase蛋白質の一つp97/VCPが神経変性疾患において重要な役割を果たす可能性を見出した。すなわち、1)ATPase活性の消失したVCPは、細胞に空胞変性と細胞死を誘導すること、2)VCPがいろいろな蛋白質修飾を受けること、3)神経変性疾患で共通するVCPの蛋白質修飾が起きている可能性があること、4)蛋白質修飾によってVCPのATPase活性が制御されることを見出した。今後、VCPと神経変性疾患の発症との関係をさらに詳細に解析することで、神経変性疾患の治療の足がかりを探していきたい。
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