2004 Fiscal Year Annual Research Report
血小板分化・創傷治癒・中性脂肪制御におけるラパマイシン標的蛋白mTORの研究
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16390094
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
米澤 一仁 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 教授 (70283900)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉野 健一 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 助手 (90280792)
徳永 千春 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 助手 (70335462)
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| Keywords | 免疫抑制剤 / Rapamycin / mTOR / raptor / 副作用 / 創傷治癒遅延 / 中性脂肪上昇 / 血小板現象 |
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| Research Abstract |
免疫抑制剤として臨床応用されている有機化合物rapamycinは、その副作用が顕在化しつつある。すなわち、創傷治癒の遅延・中性脂肪の上昇・血小板現象の3点である。rapamycinの細胞内標的蛋白質mTOR (mammalian target of rapamycin)は巨大なSer/Thr kinaseである。mTORは、細胞周囲の栄養環境の変化、たとえばアミノ酸濃度の変化を感知して下流分子p70 S6 kinase(p70S6k)などをリン酸化し、蛋白質合成を制御する。Rapamycinは、細胞内でFKBP12と複合体を形成し、この複合体がmTORに結合することによりmTOR機能を阻害するといわれているが、その詳細は不明である。我々は、mTORと複合体を形成する蛋白質raptor (regulatory associated protein of mTOR)を同定した。Raptorは、mTORとその基質であるp70S6kなどの両方に結合し、mTORが基質をリン酸化するための足場を提供するスキャフォールド蛋白質として機能している。本研究では、まず、mTORシグナルの分子基盤の解明を目指し、それが明らかになれば、rapamycinの副作用を観察できる系を用いて、副作用のメカニズムを追求していく予定である。現在、プロテオミクス的手法によりmTORそしてmTORおよびその関連分子に結合する分子の候補を探索しつつある。その結果、複数の分子が同定されている。興味深いことに、候補分子の1つは、PKB/Aktのリン酸化モチーフを持ち、アミノ酸依存性にこのモチーフ上のリン酸化が変動することが確認された。この分子以外の候補分子についても精力的に研究を推進しており、本研究の進展が、rapamycinが引き起こす副作用の分子基盤の解明につながるものと期待される。
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