2004 Fiscal Year Annual Research Report
Wolfram症候群の分子病態と小胞体ストレスによる膵β細胞機能障害
| Project/Area Number |
16390096
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Research Institution | Yamaguchi University |
|---|
Principal Investigator |
谷澤 幸生 山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00217142)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 淳 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40311815)
湯尻 俊昭 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80346551)
植田 浩平 山口大学, 保健管理センター, 講師 (50325221)
田部 勝也 山口大学, 医学部附属病院, 医員(臨床)
|
|---|
| Keywords | 糖尿病 / Wolfram症候群 / 小胞体ストレス / ランゲルハンス氏島 / インスリン分泌 |
|---|
| Research Abstract |
Wolfram症候群は若年発症のインスリン分泌不全による糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性症候群で原因遺伝子WFS1の変異により発症する。我々は同遺伝子によりコードされるWFS1蛋白が小胞体に局在する膜蛋白で、小胞体ストレスにより転写レベルで発現誘導されることを明らかにしている。また、WFS1^<-/->マウスを作出し、インスリン分泌不全による糖尿病が発症すること、その表現型がマウスの遺伝的背景により影響を受けることを報告している。C57BL/6J・WFS1^<-/->マウスは耐糖能異常が軽度で、36週まで随時血糖はコントロールと有意差が見られなかった。C57BL/6Jを遺伝的背景とするyellow agouti mouse(A^yマウス)は過食のため軽度の肥満と耐糖能異常を示す。膵ではラ氏島数の増加と肥大が見られた。C57BL/6J・WFS1^<-/->マウスをA^yマウスと交配し、[B6]WFS1^<-/->・A^yマウスを作出した。[B6]WFS1^<-/->・A^yマウスは、軽度に肥満するが、6週齢ですでに約半数の個体で明らかな高血糖を示し、20週以降にはすべての個体で著しいインスリン分泌低下、高血糖、ケトアシドーシスを来した。膵ラ氏島でのβ細胞が選択的消失した。このβ細胞の消失の機序として、1)A^yマウスではインスリン抵抗性によるインスリン産生増加により、β細胞に小胞体ストレスを生じている。2)WFS1を欠損するβ細胞は小胞体ストレスに対する感受性が亢進し、アポトーシスを誘導される。の2点を想定している。β細胞の消失はアポトーシスによることを示唆する知見を得つつある。これまでの研究でWFS1が小胞体ストレスにより誘導されること、WFS1^<-/->マウスのラ氏島細胞が小胞体ストレスに対して脆弱であることなどを示しており、WFS1機能が小胞体ストレスに関連することが示唆されている。今後、WFS1^<-/->・A^yマウスの詳細な解析により上記の仮説を検証し、WFS1蛋白の機能、肥満、インスリン抵抗性とβ細胞の小胞体ストレスとの関連、その生理的・病理的意義を解明してゆく。
|
