2004 Fiscal Year Annual Research Report
シトリン欠損症の分子遺伝学と成人発症II型シトルリン血症発症に関わる遺伝要因の探索
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16390100
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
小林 圭子 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (70108869)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐伯 武頼 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10056070)
飯島 幹雄 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00305111)
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| Keywords | citrin / SLC25A13 / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / 胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD) / aspartate-glutamate carrier / NADH shuttle / malate-aspartate shuttle / glycerophosphate shuttle |
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| Research Abstract |
Citrin欠損症は、生後1歳までに胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD)に罹患し、見かけ上健康な適応・代償期を過ごし、重篤な成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)を引き起こす。Citrinの機能(肝臓型aspartate-glutamate carrier : AGC)から、多彩な病態発症と代償機構の考察が可能になったが、CTLN2発症に至る分子機構は未だ不明である。本研究は、数多く診断されてくるNICCD症例の将来を考えて、CTLN2発症の要因ならびに分子機構を明らかにし、治療・予防法の開発に役立てることである。
本年度の研究実績を列挙する。
(1)Citrin欠損症の診断と病態像の把握
SLC25A13遺伝子上に10種の新規変異を同定し、確立した既知・新規変異診断法により、国内外のNICCD症例32例(日本人28例、中国人2例、ベトナム人1例、イスラエル人1例)と日本人CTLN2症例8例を新たに見いだした(Takaya et al.論文投稿中、Tabata et al.論文作成中)。これまでにNICCD症例153例とCTLN2症例150例を分子遺伝学的に診断しており、NICCDの臨床生化学的診断基準を確立するため、検査所見ならびに臨床データを整理している。一方、CTLN2の予後不良の原因が、高アンモニア血症や脳浮腫に対する従来の治療法(高糖質投与)にあることを明らかにした。さらに、肝細胞癌切除後に高アンモニア血症を呈し、CTLN2と診断された症例も見いだした。
(2)SLC25A13変異遺伝子の広範な頻度検索と入類遺伝学的解析
日本人症例で発見した12種の変異について、東アジア(日本、韓国、台湾を含む中国)における頻度検索を行った結果、保因者が高頻度(日本1/69、韓国1/112、中国1/65:揚子江南方地域1/40)に存在すること、また変異種と分布に地域差があることを明らかにした(Lu et al.論文投稿中)。
(3)疾患発症の分子機構とそれに関わる遺伝的背景の解明
Citrin-KOマウスと違って、double(citrin/mGPDH)-KOマウスで体重増加不良や砂糖水を嫌う特徴が出現してきた。また、NADH shuttle関連遺伝子の発現量の検討ならびに多型解析を行っている。
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