2005 Fiscal Year Annual Research Report
抗体遺伝子の体細胞突然変異の導入制御におけるBc16の機能
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16390140
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
幡野 雅彦 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教授 (20208523)
有馬 雅史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (00202763)
坂本 明美 千葉大学, 大学院医学研究院, 助手 (90359597)
藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助手 (30376363)
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| Keywords | Bcl6 / 体細胞突然変異 / ADAR1 / Ig遺伝子のスイッチ領域 / 胚中心B細胞 / メモリーB細胞 / クラススイッチ / 遺伝子欠損マウス |
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| Research Abstract |
Bcl6欠損B細胞のIg遺伝子のスイッチ領域の体細胞突然変異を詳細に解析したところ、刺激前のBcl6欠損B細胞ですでにスイッチ領域に体細胞突然変異が高頻度に見られ、IgG1へクラススイッチを誘導することにより、その頻度が倍加することを見出した。さらに、その体細胞突然変異では、Adenine(A)からGuanine(G)への変異が多く見られた。そこで、Ig遺伝子のV領域やスイッチ領域などにおける体細胞突然変異の導入制御におけるBcl6ファミリーの機能をその標的遺伝子を含めた分子のレベルで解析した。その結果、ADAR1がBcl6の標的遺伝子であり、Bcl6欠損マウスの各臓器において、ADAR1の発現が増強していたことやBcl6欠損マウスの細胞へのADAR1の過剰発現により、Ig遺伝子のスイッチ領域にAからGへの変異が誘導された。またすでに、ヒトの胚中心B細胞においてIg遺伝子以外の遺伝子(c-Myc遺伝子など)においても体細胞突然変異が起きることが明らかにされているので、Bcl6欠損B細胞においてc-Myc遺伝子の体細胞突然変異を解析したところ、その頻度が正常B細胞と比較して著しく高くなっていることも見出した。また、Bcl6欠損マウスの細胞へのADAR1の過剰発現により、c-Myc領域での体細胞突然変異の塩基配列を解析したところAからGへの変異頻度が異常に上昇していたことから、ADAR1は染色体DNAのいろいろな部位にAからGへの変異を導入することが示唆された。これらの結果から、Bcl6は胚中心においてADAR1の発現を抑制することにより、胚中心B細胞内の抗体遺伝子ばかりでなく様々な遺伝子における体細胞突然変異の導入を予防していると考えられた。
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