2005 Fiscal Year Annual Research Report
MCTが関与する筋細胞内乳酸濃度調節と薬物由来横紋筋融解症発現機序との関連性
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16390155
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
井関 健 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40203062)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 剛 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (00322826)
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| Keywords | MCT4 / 乳酸 / スタチン系薬物 / 横紋筋融解症 / トランスポート / アポトーシス / 細胞内酸性化 / 相互作用 |
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| Research Abstract |
MCT(monocarboxylate transporter)は、乳酸産生が顕著な臓器である骨格筋において細胞内外の乳酸の出入りを調節しているが、どのMCTアイソフォームが関与しているかの詳細は明らかではない。そこで我々は、骨格筋細胞で乳酸輸送に関与するMCTアイソフォームを明らかにすることを試みた。その結果、骨格筋細胞における乳酸取り込みにはMCT1、排出にはMCT4が関与することが明らかになった。一方、モノカルボン酸構造を有するスタチン系薬物には、重篤な副作用として横紋筋融解症が報告されているが、詳細な発症機序は不明である。そこで本研究ではMCTを介した乳酸輸送と細胞内酸性化の関係およびスタチン系薬物との相互作用に着目して種々検討を行った。乳酸はpKa3.86の酸性物質であり、過剰に蓄積すると細胞内酸性化を引き起こし、アポトーシスを誘導することが報告されている。これまでの結果より、スタチン系薬物の骨格筋細胞障害性には、細胞内酸性化を伴うアポトーシス経路の関与が示唆された。さらにスタチン系薬物曝露により細胞内乳酸量の増大が確認された。この酸性化の原因を探るために骨格筋細胞からの乳酸排出に対するスタチン系薬物の影響を検討したところ、毒性の強いスタチン系薬物は乳酸排出を有意に抑制することが示された。さらに乳酸排出に関与するMCT4強制発現系を用いて詳細に検討を行ったところ、同様に毒性の高いスタチン系薬物により阻害効果が確認された。一方、スタチン系薬物による横紋筋融解症を回避する方法として、細胞内pHを適正値に維持する手法を考案した。乳酸アシドーシスの治療薬であり、細胞内pHをアルカリ化する炭酸水素ナトリウムをスタチン系薬物と併用したところ、スタチン系薬物による細胞内pHの低下は抑制され、カスパーゼ活性上昇、細胞形態変化および細胞生存率低下に対して抑制効果が示された。
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