Z帯異常に着目した心不全病態形成機構の解明とその是正法の開発

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16390219
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 沢辺 元司 東京都老人医療センター, 剖検病理科, 医長 (30196331) ; 安波 道郎 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 助教授 (80244127)
• Keywords: 拡張型心筋症 / 肥大型心筋症 / Z帯 / 遺伝子変異 / 高血圧性心筋症 / TCAP / 心筋リモデリング

Research Abstract

特発性心筋症患者を対象としてZ帯構成要素遺伝子群の変異を検索し、見出された変異について機能変化を検討した。その結果、Cypher/ZASP変異が拡張型心筋症の原因となること、この変異によってPKC結合性が増強することが判明した。一方、TCAP変異は拡張型心筋症、肥大型心筋症のいずれにも各2種見出されたが、拡張型心筋症における変異はMLPおよびカルサルチン1への結合性が減弱するのに対し、肥大型心筋症における変異はMLP,タイチン、カルサルチン1への結合性が増強した。このことから、同一遺伝子の変異であっても、その機能変化が異なることで、まったく異なる病態を規定することが明らかとなった。また、カルサルチン1はカルシニューリン結合タンパクであることから、これらの結果は、心筋症の発症機構にZ帯タンパクのリン酸化制御が関わることを強く示唆する。これとは別に、高血圧性心筋症の動物モデルであるダール食塩感受性ラットの心筋において心肥大期に発現が亢進する増殖因子様遺伝子DSS10(仮称)のヒトオルソローグについて検討したところ、高血圧性拡張型心筋症患者の2/9(22.2%)に変異が観察された。この変異は一般非心筋症者集団には1/1668(0.2)、特発性拡張型心筋症患者には0/134(0%)しか存在しないため、高血圧性拡張型心筋症と特異的に関連するものと考えられた。ついでDSS10の機能解析を行ったところ、DSS10はZ帯に分布すること、TCAPと結合すること、変異によってTCAP結合性が減弱すること、変異があると細胞外への分泌が亢進すること、ラット心筋細胞に肥大とサルコメア整合性の促進をもたらすことが判明した。このことから、DSS10は高血圧存在下に心肥大と心筋リモデリングをもたらす因子であると考えられた。一方、酵母2ハイブリッド法を用いてCypher/ZASP遺伝子の心筋特異的発現ドメインに結合するタンパクをスクリーニングしたところ、2種類のタンパクが結合することが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopat (2005)
  • Author(s): Matsuomoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano A, Kimura A
  • Journal Title: J.Muscle Res.Cell Motil (In press)
• [Journal Article] A Cypher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C (2004)
  • Author(s): Arimura T, Hayashi T, Terada H, Lee SY, Zhou Q, Takahashi M, Ueda K, Nouchi T, Hohda S, Sibutani M, Hirose M, Chen J, Park JE, Yasunami M, Hayashi H, Kimura A
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 6746-6752
• [Journal Article] TCAP mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy (2004)
  • Author(s): Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki, N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Cho BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knoll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A
  • Journal Title: J.Am.Col.Cardiol 44 Pages: 2192-2201
• [Journal Article] The role of a common TNNT2 polymorphism in cardiac hypertrophy (2004)
  • Author(s): Komamura K, Iwai N, Kokame K, Yasumura Y, Kim J, Yamagishi M, Norisaki T, Kimura A, Tomoike H, Kitakaze M, Miyatake K
  • Journal Title: J.Hum.Genet 49 Pages: 129-133
• [Journal Article] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia (2004)
  • Author(s): Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesata Y, Hirano Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 27194-27198
• [Journal Article] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking. (2004)
  • Author(s): Aizawa Y, Ueda K, Wu LM, Inagaki M, Hayashi T, Takahashi M, Ohta M, Kawano S, Hirano Y, Yasunami M, Aizawa Y, Kimura A, Hiraoka M
  • Journal Title: FEBS Lett 574 Pages: 145-150
• [Journal Article] Novel C-terminus frameshift mutation. 1122fs/147, of HERG in LQT2: additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation (2004)
  • Author(s): Sasano T, Ueda K, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Yasunami M, Isobe M, Kimura A, Hiraoka M
  • Journal Title: J.Mol.Cell.Cardiol. 37 Pages: 1205-1211