2004 Fiscal Year Annual Research Report
虚血プレコンディショニングによる心保護効果の心不全治療への包括的臨床応用
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16390225
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北風 政史 国立循環器病センター, 生理機能検査部, 部長(研究職) (20294069)
豊福 利彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60322179)
武田 裕 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20127252)
南野 哲男 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30379234)
高島 成二 大阪大学, 保健センター, 助手 (90379272)
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| Keywords | 心筋梗塞 / 心不全 / Nitric Oxide / アデノシン / プレコンディショニング |
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| Research Abstract |
先進各国において急性心筋梗塞時の不整脈及びそれに続く心不全は心臓病死の大きな原因である。急性心筋梗塞の心筋障害メカニズムを解明し、梗塞等による心不全伸展の予防法確立を本研究の目的とした。短時間先行虚血に伴う虚血再還流障害からの細胞死抑制効果であるプレコンディショニング現象に注目しその分子メカニズムを解析した。
成犬を用いた虚血実験により、Nitoric Oxide (NO)の産生や、Kチャンネルの開口を引き起こす薬剤にてプレコンディショニング現象を近似できることを示した(J Am Coll Cardiol.2002)。さらにK-Channelのプレコンディショニング現象への関与はその特異的阻害剤の投与による虚血軽減作用の減退にによっても示された(J Mol Cell Cardiol.2004)。またNOの産生が降圧剤などによっても誘導されることを明らかにし、ラットやイヌに置いて心筋保護効果を及ぼすことを示した(Circulation.2004、Hypertension.2003)。また降圧剤carvedirolはアデノシンを介してプレコンディショニング効果を及ぼすことが明らにした(Circulation.2004)。
これらの成果によりプレコンディショニングによる心筋保護効果には、NO,アデノシン、Ca-ATPチャンネルがそのシグナルとして重要なことを示した。さらに細胞内の分子メカニズムとして、従来のPKCに加え、PKAの関与が大きいことを世界に先駆けて報告し、新たな分子メカニズムとして注目を集めた(Circulation.2004)。
臨床応用としてはこれらの既存の薬剤のみならず、アデノシンの血中濃度を増加させる薬剤のヒト臨床試験も開始した。今後もこれらの基礎研究データを踏まえ、さらなる心筋障害メカニズムの解明、治療法の開発を行う予定である。
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