2005 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化の成因における血管内皮リパーゼの役割:HDLを標的とした新規治療法の開発
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16390226
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
横山 光宏 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40135794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川嶋 成乃亮 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10177678)
平田 健一 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20283880)
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| Keywords | リパーゼ / リポ蛋白 / 血管内皮 / 炎症 / HDLコレステロール / 動脈硬化 / 急性心筋梗塞 / 遺伝子多型 |
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| Research Abstract |
1.血管内皮リパーゼ(endothelial lipase:EL)が炎症反応にはたす役割の検討
ELが炎症の制御にはたす役割を検討する目的で、ELノックアウトマウスに対してLPSを腹腔内に投与し、死亡率や組織の炎症の程度、炎症性サイトカインの誘導について検討した。野生型マウスではLPS投与によって全身の炎症が生じ、ELの発現が亢進していた。一方、ELノックアウトマウスでは、TNF-αなどの炎症性サイトカインの誘導は抑制されており、全身の炎症も軽度であった。また、ELノックアウトマウスのLPSによる死亡率は野生型マウスに比べて低いものであった。ELノックアウトマウスではHDL濃度も高値のままで炎症によっても低下しなかった。また、これらのELの発現は抗炎症作用を有すると報告されているスタチンによって発現が抑制されることが明らかとなった。これらの結果から、ELはHL代謝を介して炎症の制御を行っており、ELを不活化することでHDLは増加し、炎症に対して抵抗性になると考えられた。
2.ELがヒトの脂質代謝および虚血性心疾患にはたす意義の検討
ELに対するモノクローナル抗体を作成し、ELのELISAによる測定系を確立した。血中のELは総コレステロールやトリグリセリドとは相関していなかったが、HDL-C濃度とは逆相関していた。したがって、ヒトにおいてもELがHDLコレステロール濃度を規定する因子であることが明らかとなった。また、ELの遺伝子多型(SNPs)と急性心筋梗塞の発症との関係を検討したところ、584C/T遺伝子多型が急性心筋梗塞の発症に関与していることが明らかとなった。
以上の結果より、ELはHDLをはじめとするリボ蛋白代謝や血管局所での炎症の制御を介して動脈硬化や虚血性心疾患の発症に関与していると考えられた。
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