2004 Fiscal Year Annual Research Report

先天性筋ジストロフィーの分子発病機序の解析と治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	16390256
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Teikyo University
Principal Investigator	清水輝夫帝京大学, 医学部, 教授 (00107666)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松村喜一郎帝京大学, 医学部, 助教授 (50260922) 斉藤史明帝京大学, 医学部, 助手 (40286993) 新井謙帝京大学, 医学部, 助手 (00349250)
Keywords	α-dystroglycanopathy / dystroglycan / extracellular matrix / 福山型先天性筋ジストロフィー / 筋ジストロフィー鶏 / 遠位型ミオパチー
Research Abstract	dystroglycan複合体は基底膜と細胞内骨格をつなぎとめる強固な架橋構造であり,生体にはこの構造を効率良く破壊するメカニズムが存在するはずである.その1つとして我々はβ dystroglycanの細胞外ドメインを特異的に分解するmatrix metalloproteinase(MMP)活性を報告した.このMMP活性は筋ジストロフィーの分子発病機序においてどのような役割を果たしているのだろうか?我々はsarcoglycan欠損症ではdystroglycan複合体が崩壊しα dystroglycanとβ dystroglycanが分離しているという事実に注目しsarcoglycan欠損症,Duchenne型筋ジストロフィー,福山型先天性筋ジストロフィー,炎症性筋疾患など各種の筋疾患の生検筋をイムノブロット法で解析した.MMPによるβ dystroglycan細胞外ドメインの分解はsarcoglycan欠損症とDuchenne型筋ジストロフィーで著明に亢進していたが,その他の疾患では正常と差を認めなかった.ヒトsarcoglycan欠損症でも心筋症ハムスターと同様にMMPによるβ dystroglycan細胞外ドメインの分解が亢進していること,dystrophinの一次的な欠損のために二次的にsarcoglycanを欠損するDuchenne型筋ジストロフィーでも同様の現象を認めたことは一次的,二次的を問わずsarcoglycanを欠損する筋ではこのMMP活性が亢進し,その結果として起こるdystroglycan複合体の崩壊が筋細胞変性に関与していることを示唆した.以上の結果はこのMMP活性を阻害する薬物がこれらの疾患の治療法として有用である可能性を示唆している.