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2006 Fiscal Year Annual Research Report

甲状腺ホルモンの新たなシグナリング系の機能解析

Research Project

Project/Area Number 16390269
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

妹尾 久雄  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40135380)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小松 由紀夫  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (90135343)
村田 善晴  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80174308)
神部 福司  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (00211871)
KeywordsZAKI-4 / thyroid hormone / calcineurin / central nervous system / rapamycin / mTOR
Research Abstract

甲状腺ホルモン(TH)は正常な発育・発達、代謝に不可欠である。THの活性型ホルモンT3は、核内の受容体(TR)のリガンドとして作用する。TRはと結合し、ヘテロ或いはホモダイマーとして標的遺伝子の上流に存在する甲状腺ホルモン応答領域(TRE)と結合してコリプレッサーとケ号して存在し、T3が結合するとTRホモダイマーは解離し、レチノイド-X-受容体とヘテロダイマーをけいせいすると共に、コリプレッサーと解離し、コアクチベーターをレクルートする。この新たな複合体形成により多くの転写因子、RNAポリメラーゼがTREに結合し、標的発現を調節すると考えられ、genomic actionと称されてきた。本研究ではT_3によるcalcineurin(CN)抑制蛋白ZAKI-4αの発現調節がTRを介し、転写調節によらないnongenomicactionを介して発揮されることを明らかにした。この作用はT_3による速やかなPI3Kの活性化により、その下流のAkt/PKB→mTORなどの蛋白燐酸化酵素の活性化カスケードによることが明らかにされた。このnongenomic actionにはTRが必用とされ、PI3Kの調節サブユニットであるp85αと結合したTRにT3が結合するとPI3Kが5分以内に活性化され下流のキナーゼ群の活性化を引き起こすことが明らかにされた。p85αとTRの結合はリガンド依存性が認められないが、PI3Kの活性化にはT3の結合が必用とされることが変異TRβの過剰発現実験により明らかにされた。一方、我々は、calcineurin(CN)抑制蛋白ZAKI-4には異なる転写開始部位、スプライシングの選択の違いにより3つの転写産物α1,β1,β2が産生され、それぞれα1はα isoformを、β1、β2は同じ蛋白産物βをコードすることを明らかにし、THはヒト、齧歯類においてα isoformのみを増加することもあきらかにした。CNは神経の可塑性に関わつていることが知られ、甲状腺ホルモンによるZAKI-4α isoformの調節がCN活性の抑制を介して神経の可塑性に関与している可能性が示唆された。

  • Research Products

    (7 results)

All 2007 2006

All Journal Article (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Parathyroid hormone activates phosphoinositide 3-kinase-Akt Bad cascade in osteoblast-like cells.2007

    • Author(s)
      YAMAMOTO T, SEO H, 他4名
    • Journal Title

      Bone 40

      Pages: 354-359

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Molecular cloning of prostaglandin EP3 receptors from canine sensory ganglia and their facilitatory action on bradykinin-induced mobilization of intracellular calcium.2007

    • Author(s)
      KOZAKI Y, SEO H, 他6名
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 100(6)

      Pages: 1636-1647

  • [Journal Article] Regulation of expression of calcineurin inhibitor, ZAKI-4alpha.2006

    • Author(s)
      CAO X, KAMBE F, SEO H
    • Journal Title

      Journal of Koerean Society of Endocrinology (Review) 21(4)

      Pages: 261-265

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Differential expression of cyclin-dependent kinase inhibitors, p27Kip1 and p57Kip2, by corticotropin in rat adrenal cortex.2006

    • Author(s)
      KOBAYASHI H, KAMBE F 他5名, SEO H.
    • Journal Title

      Journal of Endocrinology 189

      Pages: 671-679

  • [Journal Article] DHCR24-knockout embryonic fibroblasts are susceptible to serum withdrawal-induced apoptosis because of dysfunction of caveolae and insulin-Akt-Bad signaling.2006

    • Author(s)
      LU X, KAMBE F, 他6名, SEO H.
    • Journal Title

      Endocrinology 147(6)

      Pages: 3123-3132

  • [Journal Article] Nongenomic activation of phosphatidylinositol 3-kinase by thyroid hormone.2006

    • Author(s)
      CAO Xia, SEO Hisao
    • Journal Title

      Current Opinion in Endocrinology and Diabetes 13 (5)

      Pages: 439-443

  • [Book] チロキシン結合グロブリン(thyroxine-binding globulin=TBG)異常症.2006

    • Author(s)
      妹尾 久雄
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      医学書院

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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