2006 Fiscal Year Annual Research Report
増殖型遺伝子組換えウイルスを用いた脳腫瘍の新治療法の開発研究
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16390403
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤堂 具紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80272566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲生 靖 東京大学, 医学部附属病院, 研究拠点形成特任教員 (50372371)
田中 実 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50332581)
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| Keywords | 脳腫瘍 / ウイルス療法 / 単純ヘルペスウイルスI型 / ウイルスベクター / 腫瘍免疫 |
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| Research Abstract |
ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変し、腫瘍細胞で選択的に複製するウイルスを作製して、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果を腫瘍治療に応用する。本研究は、特に増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)を用い、抗腫瘍効果が高くかつ安全で臨床応用可能な脳腫瘍に対する新治療法の研究開発を目的とした。三重変異を有する第三世代HSV-1のG47Δは、安全性も抗腫瘍効果も高い最新型で、現在再発膠芽腫を対象に臨床研究の準備が進む。G47Δを基本骨格とし、bacterial artificial chromosome(BAC)を利用して、「武装」遺伝子組換えHSV-1の作製を簡便かつ的確に行えるBACシステムを確立した。これを用いてマウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12を作製した。HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用いて評価を行った。T-mfIL12は、in vitro、in vivoいずれにおいてもT-01と同等のウイルス複製能を示した。両側皮下腫瘍モデルにおいて片側に腫瘍内投与を行うと、両側いずれの腫瘍に対してもT-・mfIL12はT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示した。遠隔腫瘍に対するT-mfIL12の効果発現にはTリンパ球を必要とし、また遠隔腫瘍にはX-gal染色、PCRいずれでもウイルスが検出されなかった。T-mfIL12を投与した腫瘍では、投与翌日に高いIL-12の発現を認めて日数とともに減少したが、IFN-γ含有量は日数とともに増加した。脳腫瘍モデルではT-mfIL12治療群のみ対照に比べ有意に生存期間を延長させた。T-mfIL12はまた、静脈内投与でも、皮下腫瘍に対しT-01より高い抗腫瘍効果を示した。増殖型遺伝子組換えHSV-1は脳腫瘍治療に有用であり、IL-12などの免疫刺激遺伝子で武装することにより実用性を更に向上しうることが示された。
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