2006 Fiscal Year Annual Research Report
コンディショナルノックアウトマウスを用いたTAK1による骨代謝制御機構の解析
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16390434
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
佐藤 浩二郎 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (10372434)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高柳 広 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (20334229)
朝霧 成挙 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任講師 (20372435)
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| Keywords | 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨免疫学 / キナーゼ / ホスファターゼ / 転写因子 / 骨粗鬆症 / 関節リウマチ |
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| Research Abstract |
骨組織は、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスによって恒常性を維持しており、骨形成に比べて骨吸収が過剰になると、骨粗鬆症、骨腫瘍(原発性及び転移性)、関節リウマチなどの炎症性骨疾患でみられるような骨量減少をきたす。破骨細胞分化因子RANKL刺激によって破骨細胞前駆細胞内では転写因子NF-κBの活性化やMAPキナーゼの活性化が起こることが知られている。我々は研究過程でカルモジュリン依存性キナーゼ(CaMK)が破骨細胞分化に重要であることを見出し、更に種々のCaMKの内、CaMKIVが特に重要であることをRNAi法を用いたスクリーニングによって見出した。実際、CaMIVのノックアウトマウスを解析するとin vitro, in vivoにおいて破骨細胞分化が抑制されていることが明らかとなった。我々はそのメカニズムの解析を進め、CaMKIVのターゲットとして転写因子CREBが重要であり、活性化したCREBが転写因子c-fosを誘導することを見出した。c-fosは破骨細胞分化に必須の転写因子であることが知られており、これが破骨細胞分化のマスター転写因子であるNFATc1の発現を誘導する。In vivoの骨破壊モデルや骨粗鬆症モデルにおいても、CaMKの阻害薬はマウスの骨破壊や骨粗鬆症を有意に阻害した。従ってCaMK-CREB経路は各種骨代謝疾患の新たな治療標的と考えられる。
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