2005 Fiscal Year Annual Research Report
RNA干渉を用いた尿失禁責任遺伝子の同定と遺伝子治療の可能性について
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16390461
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
横山 修 福井大学, 医学部, 教授 (90242552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 芳隆 福井大学, 医学部附属病院, 助手 (30273006)
塩山 力也 福井大学, 医学部, 助手 (60345676)
中井 正治 福井大学, 医学部, 助手 (50372496)
佐藤 真 福井大学, 医学部, 教授 (10222019)
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| Keywords | 過活動膀胱 / 尿失禁 / 遺伝子 / 脳梗塞 / COX-2 / プロスタグランジン / PGES / 脳幹部橋 |
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| Research Abstract |
脳血管障害に伴い生ずる過活動膀胱にはnNOS/cfos/zif268などの遺伝子の発現が増加する示。これらの遺伝子は正常状態ではサイレントであるが、脳梗塞になるとその1? 12時間後に発現し、脳幹部橋において新しい神経回路を形成して排尿反射を亢進させる。その発現は一時的であり、数時間後再びサイレントになる特徴がある。その候補遺伝子としてcycloxygenase-2(COX-2)も可能性があり、その下流にあるprostaglandin E synthase(PGES)も挙げられる。本研究では、中枢性頻尿モデル(脳梗塞ラット・マウス)を用いて橋背外側被蓋におけるCOX-2、PGES/PGDSの定量的解析を行い、さらにPGE2の脳局所microinjectionによる排尿反射への影響について検討した。COX-2の尿失禁遺伝子としての可能性を最終的に証明するためにはCOX-2 KO mouseを使った検討が必要である。そこでwild type mouseに脳梗塞を作成し、覚醒下での尿流動態検査を施行して、排尿反射の亢進の有無について検討した。
1)覚醒下ラットのPGE2脳室内投与により膀胱容量の増加が認められた。
2)ウレタン麻酔下PGE2橋背外側被蓋投与によりは膀胱容量の増加が認められた。
3)ウレタン麻酔下PGE2中脳灰白質投与により膀胱容量は平均35%の減少が認められた。この減少効果はEP1受容体遮断剤により拮抗された。
4)C57-BL/6Jマウス脳梗塞後の膀胱容量は有意な減少が認められた。脳梗塞後には海馬とDPTにおけるCOX-2/PGESの発現が亢進しているのが観察された。
5)C57-BL/6Jマウス脳梗塞作成前にCOX-2特異的阻害剤であるエトドラクを腹腔内投与しておくと、脳梗塞後の排尿筋過活動は抑制された。
以上より、脳梗塞後橋背外側被蓋におけるCOX-2/PGES発現、EP1受容体を介するPGE2の局所作用により排尿反射の亢進が生じるものと推測された。
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