2004 Fiscal Year Annual Research Report
欠損マウスを用いたチロシンキナーゼ抑制分子Cb1ファミリーの神経系での機能解析
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16500237
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
手塚 徹 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50312319)
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| Keywords | 脳・神経 / ユビキチン / Cbl / 神経科学 / シグナル伝達 / チロシンリン酸化 |
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| Research Abstract |
活性化したチロシンキナーゼ及びチロシンリン酸化基質をユビキチン化・分解することにより、チロシンキナーゼシグナルを抑制する分子Cblファミリーの神経系における機能解析を、欠損マウスの解析を中心に進めた。まず、Cbl単独及びCbl-b単独欠損マウスを得、組織学的解析やNMDA受容体のチロシンリン酸化レベルの解析から始めた。また条件型Cbl/Cbl-b二重欠損マウスの樹立も行い、発生・発達段階での異常を検討した。脳層構造の構築にはFyn/Src型チロシンキナーぜによるmDab1のチロシンリン酸化が重要であることが示唆されているが、チロシンリン酸化されたmDab1がCblによりユビキチン化されることを再構成系で明らかにした。実際、チロシンリン酸化されたmDab1はユビキチンープロテアソーム系により分解された。さらに、Cbl/Cbl-bが神経系で機能するチロシンキナーゼ、TrkA, TrkB, Alk及びErbB-4からのシグナル伝達を抑制することを見出し、分子・細胞レベルでの実験を進行中である。CblのTKBドメインにより認識される、Alk及びErbB-4上のチロシンリン酸化残基を決定し、そのリン酸化を特異的に認識する抗体を作製しようとしている。またCblファミリーの解析に野生型・変異体の過剰発現系は必要であり、レトロ及びレンチウイルス発現系を構築した。
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Research Products
(2 results)
