2005 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病における神経細胞死と関連したチロシン水酸化酵素の細胞内安定性の解析
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16500247
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
中島 昭 藤田保健衛生大学, 医学部, 助教授 (20180276)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 明 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (10247637)
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| Keywords | tyrosine hydroxylase / stability / dopamine / PEST motif / Parkinson disease |
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| Research Abstract |
パーキンソン病(PD)の疾患遺伝子としてα-シヌクレインやパーキン等が発見され、ユビキチン・プロテアソーム系の異常とPD発症との関連性が注目されている。最近、α-シヌクレインが誘発する培養神経細胞のアポトーシスが、チロシン水酸化酵素(TH)のインヒビターで抑制されることから、神経細胞死はTHから合成されたドーパミン(DA)の働きに関連していることが報告された。さらに、PD患者の脳内では、カルパインの発現量が著しく増加すること、THのN端はカルパインにより切断されやすいことが報告され、PD患者の神経細胞内ではTHのN端が切断されていることが推察された。しかし、THの低分子量化がDA合成に如何なる影響を与えるかについては全く知られていない。
平成16年度に引き続いて研究を推進した結果、THのN端の削除は本酵素の細胞内安定性を著しく高めること、その原因として、THのN端にはプロテアソームの標的となるPESTモチーフ(Proline, Glutamate/Aspartate, Serine and Threonine Motif)が存在することを発見した。すなわち、THのN端は本酵素の細胞内安定性に対して重要な役割を有しており、DA合成量に影響を与えていることを明らかにした。
また、この細胞内安定性には、N端領域に存在するSer残基のリン酸化とPESTモチーフとの相互作用が関与する可能性を予測した。特に、Ser^<40>のリン酸化はTHの細胞内安定性に影響を与えないのに対して、PEST配列に近接したSer^<19>のリン酸化はTHの細胞内安定性に影響を与えている可能性があることを発見した。
以上の結果を研究発表欄に示すジャーナル、J.Neurosci.Res.及びBiogenic Amines、並びに、平成17年度の日本神経化学会大会および日本生理学会大会で発表した。
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