2006 Fiscal Year Annual Research Report
小胞性グルタミン酸トランスポーター活性制御物質の開発
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16510174
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| Research Institution | Suntory Institute for Bioorganic Research |
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Principal Investigator |
島本 啓子 (財)サントリー生物有機科学研究所, 主席研究員 (70235638)
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| Keywords | グルタミン酸 / トランスポーター / シナプス小胞 / 阻害剤 / trans-ACPD |
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| Research Abstract |
グルタミン酸は哺乳動物の中枢系での代表的な神経伝達物質として記憶や学習など高次の脳機能を司っている。グルタミン酸作動性神経終末にはグルタミン酸を貯蔵したシナプス小胞が集まっている。細胞内でのグルタミン酸の輸送・濃縮を担うのが小胞性グルタミン酸トランスポーター(Vesicular Glutamate Transporter;VGLUT)であり、2000年にクローニングにより実体が明らかにされた。これまでに4-methylglutamic acidやtrans-ACPDがVGLUT阻害活性を持つことが明らかになっている。しかしこれらの化合物はグルタミン酸受容体やシナプス性グルタミン酸トランスポーター(EAAT)にも活性を持つ。また、細胞内で作用するためには、細胞膜を透過する必要がある。我々はVGLUT選択性の向上・活性強度の向上・細胞膜透過性の向上の三点を目標として、trans-ACPD誘導体を合成することを試みた。置換基の位置と立体配置を知るために合成したメチル置換体のうち、5R体が活性を維持していたので、次いで置換基の種類を検討するために、この位置に水酸基を導入し、エーテル置換基の種類を調べることとした。メチル体と同様に、ケトンから調製したアルキリデンカルベンの環化によるルートをベンジルオキシ体に適用したところ、目的の五員環構造が得られず、ベンジル位で反応した六員環環化物ができていることがわかった。シリル系の保護基では、シリルの転位が見られたため、やはり目的の環化物は得られなかった。そこで、当該の水酸基を1位水酸基と共にアセトニドで保護したところ、低収率ながら環化体が得られたので、合成を進めている。
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