2005 Fiscal Year Annual Research Report
NF-κB・IKKβシグナルによる生体エネルギー制御と酸化ストレス関連疾患
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16570121
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
鎌田 英明 兵庫県立大学, 大学院・生命理学研究科, 助手 (10233925)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平田 肇 兵庫県立大学, 大学院・生命理学研究科, 教授 (40049052)
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| Keywords | レドックス / がん / 炎症 / IKKBβ / 酸化ストレス / NF-kB / MAPキナーゼホスファター |
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| Research Abstract |
腫瘍壊死因子(TNF)はさまざまな遺伝子発現を誘導するとともに、ネクローシスおよびアポトーシスにより細胞死を引き起こすサイトカインであり、NF-kBやIKKβのノックアウトマウスではTNFは細胞内で活性酸素種(ROS)の産生を誘導することにより細胞死を誘導する。この細胞死誘導には持続性のJNKの活性化が関与する。我々はIKKβ/NF-kB系とJNKのクロストークにおけるROSの作用の分子機構についてIKKβを欠損した繊維芽細胞を用いて解析することにより、ROSの細胞内シグナル伝達系の標的分子としてプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)を同定した。すべてのPTPの活性中心はシステイン残基であり、この反応性に富むシステインはきわめて容易に酸化修飾を受ける。特にJNKの脱リン酸化反応を担うMAPキナーゼホスファターゼ(MKP)はPTPファミリーにするが、実際にIKKβを欠損した繊維芽細胞をTNFで処理すると、ROSが産生されるのと同時にJNKに対するホスファターゼ活性の低下が認められた。またMKP-1、MKP-3、MKP-5、MKP-7に関して解析したところ、細胞内でMKPの活性中心のシステイン残基が酸化され、MKPが失活することが細胞死応答の引き金を引くことが判明した。さらにこの応答は、劇症肝炎および化学発がんにおいても重要であることが明らかとなった。さらにROSによる持続性のJNKの活性化の下流で細胞死を誘導するシステムについて解析をおこない、E3リガーゼItchが細胞死応答の制御を行うFLIPの分解を制御することにより細胞の生と死の調節に関与することを明らかにしてきた。
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