2004 Fiscal Year Annual Research Report
核外移行シグナル含有蛋白を標的とする新規医薬リード化合物の創製
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16590007
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
村上 啓寿 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00210013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田村 理 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (30362619)
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| Keywords | 核外移行シグナル / 1)-acetoxychavicol acetate / 核外移行阻害剤 / 医薬リード化合物 / 抗HIV剤 / 抗がん剤 / CRM1 / 分子軌道計算 |
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| Research Abstract |
既に我々が見出しているNES依存的な核外移行阻害剤である1'-acetoxychavicol acetate(ACA)は、分子内に2個のアセチル基を有していることから、動物モデル実験においてエステラーゼ等の作用を受け加水分解されると考えられる。そこで、生体内での安定性向上を目的に、アセチル基を加水分解され難いと推定されるカルボネート、カルバメートへと変換したアナログを合成し、血清を含む培地中での安定性および核外移行阻害活性について検討した。その結果、フェノール性水酸基に加水分解され難い官能基を導入することで活性が大きく減弱することが判明し、強力な活性発現にはこの部分の加水分解が必須であることを明らかにした。また、ACAは、輸送担体CRM1の529番目のシステイン残基に結合することで活性を発現することから、モデル反応としてACAとN-アセチル-L-システインメチルエステルとを混合させたところ、ACAのシステイン付加体を与えることを見出した。さらに、類縁体についても本モデル反応を検討したところ、強力な活性を有する類縁体ほど、より多くのシステイン付加体を生じることが明らかとなった。これら知見より、ACAの反応中間体としてキノン化合物を経ていると推察され、中間体の生じ易い類縁体が強力な活性を示すと考えられた。そこで、分子軌道計算によって中間体の生じ易さを評価することで、活性向上を目的とした類縁体のデザインを行っている。
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