2004 Fiscal Year Annual Research Report
RNA触媒及びH4受容体機能解明のためのイミダゾルC-ヌクレオシドの合成研究
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16590024
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
栗原 拓史 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90067281)
大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 教授 (30116123)
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| Keywords | リボザイム / ホスホロアミダイト / イミダゾール / C-ヌクレオシド / マススペクトル / マトリックス / H_3 / アンタゴニスト |
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| Research Abstract |
本年度(〜平成17年3月31日)の研究実施計画
1.機能性C-ヌクレオシドを用いる改変RNA触媒の合成
我々は、VSリボザイム(RNA触媒)の触媒活性中心を研究するために、RNA自動合成のコアユニットとなる新規イミダゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイト(1)の合成に成功した。当初の問題は、イミダゾール窒素の保護基の決定にあったが、ピバロイルオキシメチル(POM)基がそれに適することを明らかとした。POM基は、今までイミダゾールの保護基として用いられたことはなく、本研究が最初の例である。さらに従来困難であったマススペクトルによるアミダイトの精密質量測定に対して磁場型分析計を用い、イオン源にLSIMS、マトリックスにトリエタノールアミン(TEOA)-NaClの組み合わせが1のみならずホスホロアミダイト類の一般的測定法となることも解明した。これらの成果は、学会発表の後、前者はTetrahedron Lett.に、後者はTetrahedron誌に報告した。
2.新規ヒスタミンH_3アンタゴニストへの合成化学的研究
我々はこれまでにテトラヒドロフランをスペサーとする新規ヒスタミンH_3作用薬イミフラミンと最初のH_4作用薬OUP-16を発表したが、新たにスペサーを6員環のテトラヒドロピラン(THP)とすることで、安定なイス型立体配座を持つ5-アミノ-THP-2-イミダゾールの4異性体を設計し、それらの合成に成功した。さらに、THP-2-イミダゾールのアミノ-N-置換誘導体の15個の薬理学的評価から2S,5R配置の誘導体が特異的にH_3アンタゴニスト活性を示すことを明らかとした。この結果H_3受容体が明確に立体配置を認識することを示した。本成果は、第125年会日本薬学会(東京)、医薬化学部会においてその成果を口頭発表した。
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