2005 Fiscal Year Annual Research Report

がん治療効果改善を目指すDNA傷害センサーの解析

Research Project

Project/Area Number	16590045
Research Institution	Kanazawa Medical University
Principal Investigator	石垣靖人金沢医科大学, 総合医学研究所, 講師 (20232275)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松永司金沢大学, 自然科学研究科, 教授 (60192340) 若杉光生金沢大学, 自然科学研究科, 助手 (80345595)
Keywords	SMG1 / DDB1 / p53 / NMD / NER / DNA damage
Research Abstract	放射線や薬剤等によって引き起こされるDNA傷害は、細胞内においてDNA傷害センサーと呼ばれる因子群によって感知される。センサー因子は傷害を感知した後、細胞周期の調節、修復、アポトーシスなどの機構へシグナルを送ることによって細胞応答を誘導している。がんの治療では、これらセンサー因子の機能抑制によって放射線や抗がん剤の効果を増強し治療効果を高めることが提案されている。(Yazlo vitskaya & Persons, 2003、Collins et al., 2003、Zhou et al., 2003など)。しかし、これらの報告では予備的な結果や考察が示されているに過ぎず、未知のセンテー因子の同定や各セシサー因子間の相互作用については解明されるべき点が多い。本研究では、がん治療の増感法開発を目的として、既に詳細に性格づけられてきたセンサー因子であるPI3型キナーゼファミリーのATX/SMG1およびDDB1/p127の発現抑制系(ノックアウト系)の開発と、その影響を網羅的に解析することによって、DNA傷害センサー因子の機能と相互作用を明らかにすることを目指した。DDB1についてはマウスES細胞でのコンディショナルノックアウト系の構築を試みており実験を継続中である。SMG1についてはRNAi法によるノックダウン系の確立に成功し、タンパク分解系の関与する発現調節因子として働くことが明らかとなった。さらに、ノックダウン条件下でp53因子の発現量も調節していることを明らかにした。ノックダウン細胞での感受性試験ではDNA傷害に対して感受性を示す場合と示さない場合があり、障害の種類によってp53応答などに違いがあると考えている。