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2005 Fiscal Year Annual Research Report

ミクログリアを介した脳内キニンネットワークの新規構築と炎症の分子病態解明

Research Project

Project/Area Number 16590051
Research InstitutionKYUSHU UNIVERSITY

Principal Investigator

野田 百美  九州大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (80127985)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和田 圭司  国立精神・神経センター, 神経研究所, 部長 (70250222)
Keywords炎症 / ブラジキニン / ミクログリア / 神経保護作用 / 遊走性 / 化学走性 / B1受容体 / サイトカイン
Research Abstract

中枢におけるブラジキニンの細胞・分子レベル機能解析:ミクログリアにおける機能解明
ブラジキニンは末梢だけでなく、中枢においても炎症と深い関係があると示唆されている。中枢神経系において免疫を司っているのはミクログリアであり、活性化ミクログリアはマクロファージ同様、様々なサイトカイン等を放出し、炎症や傷害、アルツハイマー病やエイズを含む様々な神経変性疾患の際に重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで中枢においてミクログリアにおけるブラジキニン受容体とそのシグナル系、およびその機能を検証した・
1)ブラジキニンの神経保護作用:意外なことにミクログリアにおけるブラジキニンの作用は細菌毒リポポリサッカライド(LPS)によって過剰に遊離されるサイトカイン(腫瘍壊死因子TNF-alphaやインターロイキン1beta)を抑制することが判明した。またそのメカニズムとして、プロスタグランジンE2の放出とEP2/EP4受容体を介する細胞内サイクリックAMPの上昇によるものであることを解明した。さらに、ニューロン・ミクログリア共培養下でLPSによって引き起こされるニューロン死をブラジキニンが軽減するかどうかを検証したところ、用量依存的に神経細胞死を減少させた。一方、ニューロンにもブラジキニン受容体があるので、TNF-alphaによって直接引き起こされるニューロン死がブラジキニンによって軽減されるかどうかを検証したところ、ニューロンしか存在しない場合はブラジキニンにニューロン死抑制作用はなかった。この結果より、ブラジキニンはミクログリアに作用し、おそらくミクログリアのB1受容体を介してLPSによる過剰な炎症性サイトカインの放出を抑制し、炎症性サイトカインによるニューロン死を軽減させることが示唆された(Nodaら、2006)。
2)ブラジキニンによるミクログリアの遊走性増加:遊走性増加のメカニズムとして炎症・障害時にしか発現してこないタイプのB1受容体が機能していること、Gタンパク質を介したCa依存性カリウムチャネルの開口が必須であることを発見した(Ifukuら、2005)。また、ベルリン・MDCの協力を得てブラジキニン受容体ノックアウトマウスを用いてケモタキシス(ブラジキニンが存在する方向へ移動していく性質)を検討したところ、やはりB1受容体が主役を担っていることが判明した。さらにブラジキニンとATPによる遊走性増加のメカニズムを比較検討したところ、全く異なるメカニズムであることが判明した(Ifukuら、投稿準備中)。

  • Research Products

    (4 results)

All 2006 2005

All Journal Article (2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Anti-inflammatory effects of kinins via microglia in the central nervous system.2006

    • Author(s)
      Noda M., Kettenmann H., Wada K.
    • Journal Title

      Biological Chemistry 387

      Pages: 167-171

  • [Journal Article] Kinin-induced microglial migration and anti-inflammatory effects in the central nervous system.2006

    • Author(s)
      Noda, M., Ifuku, M., Farber, K., Kettenmann, H., Wada, K.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 96(1)

      Pages: 42

  • [Book] Asian Symposium for Pharmaceutical Science in JSPS Asian Core Program2006

    • Author(s)
      Noda, M., Ifuku, M., Farber, K., Seike, T., Wang, B., Kettenmann, H., Wada, K.
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      Kyushu University
  • [Book] VII. European Meeting on Glial Cell Function in Health and Disease. International Proceedings.2005

    • Author(s)
      Ifuku, M., Wang, B., Noda, M.
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      Medimond

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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