2005 Fiscal Year Annual Research Report
肝腎トランスポーターを介した薬物間相互作用の分子基盤
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16590108
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
加藤 将夫 金沢大学, 自然科学研究科, 助教授 (30251440)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
辻 彰 金沢大学, 自然科学研究科, 教授 (10019664)
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| Keywords | 薬物間相互作用 / トランスポーター / 体内動態 / 生体膜透過 / 薬物速度論 / 尿細管分泌 / 腎臓 / 腎排泄 |
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| Research Abstract |
薬物トランスポーターは近年多くの分子種が発見され、薬の吸収、分布、排泄等に重要な役割を果たすことが示唆されつつある。本研究はトランスポーターによる薬物の生体膜透過に焦点を当て、薬物間相互作用を試験管レベルの実験から定量的に予測するために考慮すべき分子的基盤を明らかにすることを目的とした。本年度は、肝排泄型である新規尿酸生合成阻害薬Y-700をモデル化合物として用い、ヒトおよびラット肝細胞、ならびにトランスポーター遺伝子発現系にてその排泄機構を解析した。その結果、Y-700が既知のトランスポーターfamilyであるOATPとは異なる有機アニオン輸送機構によって肝細胞に取り込まれること、その分子機構の一つは胆汁酸トランスポーターNTCPであることを明らかとした。次に、薬物間相互作用に関わる新たな分子基盤を明らかとするため、トランスポーターにその輸送駆動力を供給する膜タンパク質に着目した。すなわち、細胞内外のH^+勾配を利用してβラクタム系抗生物質等を輸送するペプチドトランスポーターPEPT1と、細胞内外のNa^+勾配を利用してH^+濃度勾配を供給するNa^+/H^+ exchanger(NHE)3に着目し、NHE3のPEPT1に及ぼす影響を解析した。両タンパク質遺伝子の共発現系を用いた輸送解析により、NHE3共存下においてPEPT1の輸送活性ならびに輸送のpH依存性が変化することを見出した。またPEPT1による輸送はNHE3が存在する時に、Na^+依存性を示すことを明らかとした。これらの結果は、薬物間相互作用の分子基盤としてNTCPやNHE3などの膜タンパク質が関与する可能性を示唆する。以上、本研究により、前年度に明らかとしたトランスポーターと相互作用するアダプター分子群と併せ、これまで薬物間相互作用への関与が知られていなかった多くの分子基盤を提示することができた。
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