薬物ターゲットとしてのNMDA受容体-PDZ蛋白質複合体の機能解析

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16590194
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 山田 康枝 山口大学, 医学部, 講師 (00166737)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 乾 誠 山口大学, 医学部, 教授 (70223237) ; 木村 佳弘 山口大学, 医学部, 助教授 (90301308) ; 高 知愛 山口大学, 医学部, 講師 (70314797)
• Keywords: NMDA受容体 / PSD-95 / GKAP / SAP102 / PDZ / PKC / Src / oocyte

Research Abstract

NMDA受容体-PDZ蛋白質複合体の機能解析をアフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて行った。その結果以下のことが明らかとなった。
1)NMDA受容体へのPSD-95-GKAP複合体の効果を検討した結果、NR1/NR2B、NR1/NR2C受容体にチャンネル活性の増強がみられた。NR1/NR2A、NR1/NR2D受容体ではPSD-95による活性の増強がみられたが、PSD-95-GKAP複合体ではみられなかった。PKCによるNR1/NR2A、NR1/NR2Bのチャネル活性化に対するPSD-95の抑制効果には、GKAPは影響を与えなかった。PSD-95及びPSD-95-GKAP複合体の制御がサブタイプによって異なっていることが明らかとなった。
2)MAGUKsファミリーの蛋白質であり、PDZ蛋白質であるSAP102のNR1/NR2A、NR1/NR2Bへの効果を検討したところ、SAP102はPSD-95と同様にチャンネル活性の増強を示した。PKCによる活性化の抑制も見られたが、PSD-95より抑制効果が低かった。NR1/NR2AのSrcによる活性化の抑制もSAP102による方がPSD-95より抑制効果が低かった。PDZ蛋白質も個々に異なる性質を示すことが明らかとなった。
3)MK-801とketamineのNR1/NR2A-PSD-95複合体への効果を検討した。複合体の方がMK801,ketamineへの感受性が上がることが示された。
以上の結果より、受容体のサブタイプやPDZ蛋白質の組み合わせによっての受容体の性質が異なること、薬物の効果もNMDA受容体-PDZ蛋白質複合体では異なることが示された。NMDA受容体に作用する薬を考える場合、PDZ蛋白質の存在を考えて開発することが重要であることが示唆された。