2005 Fiscal Year Annual Research Report
新規気分障害治療薬開発を志向した霊長類中枢タキキニン作動性神経伝達に関する研究
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16590208
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
鈴木 秀典 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30221328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大久保 善朗 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20213663)
須原 哲也 独立行政法人放射線医学総合研究所, 特別上席研究員 (90216490)
村越 隆之 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助教授 (60190906)
永野 昌俊 日本医科大学, 医学部, 講師 (60271350)
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| Keywords | タキキニン / NK-1受容体 / NK-3受容体 / GABA / 扁桃体 / 抗うつ薬 / 霊長類 |
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| Research Abstract |
霊長類におけるタキキニン神経系の生理的役割を明らかにし、新規気分障害治療薬の基礎的情報を得ることを最終目的とする。本年度は以下の成果を得た。
1)アカゲザルタキキニン受容体の薬理学的特性の解析
前年度にアカゲザルの大脳組織から、タキキニン受容体NK-1およびNK-3 cDNAの全長をクローニングした。NK-1受容体の薬理学的特性には種差があることが知られているが、推定されるアミノ酸配列からヒト型NK-1受容体の薬理学的性質を持つと考えられた。これを検証するために、サルNK-1およびNK-3を恒久的に発現する培養細胞株を作製して、リガンド結合実験およびカルシウムイメージングを行った。その結果、サルNK-1受容体は、ヒトNK-1受容体発現細胞と同様のNK-1リガンド結合親和性を示した。NK-3受容体についても、結合実験の結果からサルNK-3受容体はヒトと同様のNK-3リガンド親和性を持つことが明らかとなった。またこれらのタキキニン受容体発現細胞は作用薬によって細胞内カルシウム上昇を示し、G蛋白共役型受容体として機能していることが分かった。
2)PETトレーサーによる霊長類NK-1受容体の可視化
放射線医学研究所との共同研究において、NK-1受容体トレーサーである[^<18>F]SPA-RQを合成した。前臨床段階の試験として、本トレーサーの薬理学特性の検討および毒性試験を開始した。アカゲザルの脳内NK-1受容体分布を予備的に観察した実験において、線条体に強い集積を認めた。この結果は線条体においては他の脳部位と比較し、mRNA量が10倍以上多いという我々のサルNK-1受容体mRNAの定量的発現分布の結果とよく一致していた。一方、扁桃体など他の脳部位のシグナルが弱いことから、今後、より親和性の高いリガンドの開発に着手する必要があるのではないかという問題点も出てきた。
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