2004 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子改変動物を用いたAMP代謝の新しい役割の解明
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16590259
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
森崎 隆幸 国立循環器病センター研究所, バイオサイエンス部, 部長 (30174410)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森崎 裕子 国立循環器病センター研究所, バイオサイエンス部, 室長 (40311451)
日高 京子 国立循環器病センター研究所, バイオサイエンス部, 室長 (00216681)
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| Keywords | ヌクレオチド代謝 / AMPデアミナーゼ / ミオパシー / 遺伝子破壊 / 疾患モデル |
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| Research Abstract |
AMPを脱アミノ化する酵素AMPDは生体における役割が必ずしも明らかではないことから、AMPD1、AMPD2、AMPD3の3つのアイソザイムをコードする3種の遺伝子(AMPD1,AMPD2,AMPD3)について、遺伝子ターゲティングを行い、単独遺伝子欠損ならびに複合遺伝子欠損マウスを作製し、各組織における機能変化を検討した。骨格筋AMPD欠損マウスの検討では、AMPD活性欠損を除き、組織学的変化や他の酵素の活性変化は認めず、ヒトにおける筋AMPD欠損症と同等の所見であった。ヌクレオチド量およびAMPにより活性化されるAMP依存性キナーゼ(AMPK)について検討し、骨格筋ではAMP/ATP比の上昇とAMPKリン酸化の増加が確認された。AMPD2ノックアウトマウスでは蛋白尿を来たし、腎糸球体の変化、AMP, ADP, ATPの上昇、肝臓での脂肪含量の低下を認めた。複合遺伝子欠損マウスは樹立されたが、AMPD2/3複合欠損ホモマウスは生後3週ですべて死亡することが確認された。AMPD1/3ならびにAMPD1/2複合欠損マウスはホモマウスは生殖可能週令まで達することが可能でマウスラインとして樹立された。単独ならびに複合遺伝子欠損マウスの各臓器における機能異常の有無、ヌクレオチド代謝における変化について検討を行っている。
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