2004 Fiscal Year Annual Research Report
Toll様受容体刺激によるシグナル伝達経路の阻害剤とその標的および阻害機構
| Project/Area Number |
16590367
|
|---|
| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
杉山 剛志 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (70268001)
|
|---|
| Keywords | Toll-like receptors / Lipopolysaccharides / poly I:C / Bacterial CpG DNA / Nitric Oxide / Cytokines / Signal transduction |
|---|
| Research Abstract |
Toll様受容体(TLR)はDrosophilaのTollに対する哺乳動物のホモログとして発見され、微生物細胞の構成成分を認識して自然免疫の中心的役割を果たす受容体分子として現在最も注目されている。我々はこれまでに、2-aminopurine (2-AP)がTLRシグナルによりMyD88非依存的に発現誘導されるIFN-βの産生を強く抑制することによりiNOSの発現を抑制することを見出している。本研究ではこの2-APによる阻害に関してさらに詳細に解析を行った。マクロファージ様細胞株RAW264において、2-APはLPS、poly I:CおよびCpG DNA刺激によるサイトカイン産生を調べたところ、LPS、poly I:C刺激によるIL-6、GM-CSF産生は2-APにより強く抑制されたのに対し、TNF-α、IL-1β産生に対する抑制は部分的であった。CpG DNA刺激ではIL-6産生は誘導されなかったが、その他のサイトカイン産生については同様の結果であった。2-APに類似の構造を有する化合物についてTLR刺激によるNO産生に対する効果について検討したところ、2位にアルキルアミノ基を有する9-banzyladenine誘導体が2-APよりも低濃度でLPS刺激によるNO産生を阻害することが明らかになった。しかし、これらの化合物はさらに低濃度でIFNおよびNO産生誘導活性を示し、これらの化合物が両活性を示す作用点について、さらに検討が必要である。また、マクロファージ系細胞以外の細胞に対する2-APの作用解析の予備検討として、腸管上皮細胞株および間質細胞株を用いて、TLRリガンド刺激によるサイトカインおよびNO産生を調べたところ、両細胞ともNO産生は誘導されず、MCP-1およびIL-6が誘導さることがわかった。
|
Research Products
(2 results)
