2005 Fiscal Year Annual Research Report
Toll様受容体刺激によるシグナル伝達経路の阻害剤とその標的および阻害機構
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16590367
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
杉山 剛志 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (70268001)
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| Keywords | Toll-like receptors / Lipopolysaccharides / poly I : C / Bacterial CpG DNA / Nitric Oxide / Cytokines / Signaltransduction |
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| Research Abstract |
Toll様受容体(TLR)はDrosophilaのTollに対する哺乳動物のホモログとして発見され、微生物細胞の構成成分を認識して自然免疫の中心的役割を果たす受容体分子として現在最も注目されている。我々はこれまでに、2-aminopurine(2-AP)がTLRシグナルによりMyD88非依存的に発現誘導されるIFN-βの産生を強く抑制することによりiNosの発現を抑制することを見出している。本研究では、この2-APによる阻害メカニズムについて、シグナル伝達経路を調べることにより解析を行った。まず、マクロファージ様細胞株RAW264をLPSおよびpoly I : Cにより刺激するとNF-κB、IFN-βプロモーターおよびISREプロモーター配列が活性化されるが、2-AP添加により、NF-κBの活性化に関しては部分的に、IFN-βおよびISREに関してはほぼ完全に抑制された。さらにHEK293細胞にTBK1を過剰発現させた場合に起こるIFN-βプロモーター活性の上昇は2-AP添加により有意に抑制された。昨年の結果からTLR刺激によるNO産生に対して阻害効果を示す2-AP類似の2-alkylamino-9-banzyladenine誘導体についてもほぼ同様の結果が得られ、2-AP同様、TLRシグナル阻害剤のリード化合物となる可能性が示唆された。また、昨年の結果から、腸管上皮細胞株および間質細胞株をTLRリガンド刺激によりサイトカイン産生が誘導されるシグナルについて検討を行ったところ、NF-κBの活性化が誘導されていることがわかった。
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