2005 Fiscal Year Annual Research Report
虚血心筋細胞死におけるミトコンドリアの関与と新しい心筋保護薬
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16590443
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
堀田 芳弘 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40109757)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 直久 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80109321)
矢島 道夫 愛知医科大学, 医学部, 講師 (50065596)
村上 英嗣 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80131225)
川井 範夫 愛知医科大学, 医学部, 助教授 (50095535)
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| Keywords | guinea-pig Langendorff hearts / ischemia-reperfused injury / ^<31>P-NMR / ESR / LVDP / apoptosis / Tunel / MPTP |
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| Research Abstract |
1.虚血再灌流細胞死であるTunelアポトーシス細胞(apo)の産生を、合成された2種のNa-H交換阻害薬(NHEI)が抑制した。これらNHEIが90%以上のLVDP回復を示し(無投与:30%)、心筋障害に有効である事が示された。両者には活性酸素消去能、apo生成阻止作用およびミトコンドリア(Mit)へのCa^<2+>取り込み(Cam)において差が認められたことを報告した(Eur J Pharmacol,2004)。
2.続いて5HT_<2A>拮抗薬(Mol Cell Biochem,2005)および合成された5HT_<1A>拮抗薬も抗虚血作用(90%以上回復)を示し、活性酸素消去、Camの減少、apo細胞、関与するcaspase 3の生成阻止を示した(Eur Phamacol 2006)。更に強迫性障害に臨床応用されている5HT再取り込み阻害薬(SSRI)も90%以上のLVDPの回復を示し虚血再潅流障害には5HTの大きな関与が示唆された(発表予定)。
3.灌流Mit標本での灌流液のpH、Ca濃度の変化による急激なMitへのNa^+・Ca^<2+>取り込みは、Mit permeability transition pore(MPTP)のopenerで同様に行われ、一方、MTPTのblocker・抗虚血作用を示したNa-Ca交換阻害薬(NCXI)などにより抑制された。このことから虚血再潅流障害にはNa^+,Ca^<2+>が関係するMPTPの大きな関与が示唆された(Eur.J.Pharmacol投稿中)。
4.NOを放出するKチャネルオープナー(Ther Res 2005)、およびビール中・泡盛残渣に含まれる環状ジペプチド(Life Science投稿中)も、高い抗虚血作用を示し、Camの減少、およびapo細胞産生抑制などの作用を示した。さらに、お茶カテキンもCa収縮性蛋白感受性増大によるPIE,NO放出心筋保護作用を認めた(79回薬理年会)。
5.生体用L-Type ESR中に灌流ランゲンドルフ心臓を設置し虚血再潅流中のラジカルの変化を測定し、生体における酸化還元反応について考察できた(発表予定)。
今後、この生体における反応をMitレベルでのapo細胞の発生経路などとの関連に結びつけたい。
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